敗血症性心筋障害におけるアポトーシスの制御とGLP-1受容体の役割解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08921
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 吉富 修 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (30380926)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 関野 元裕 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (40380927)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 敗血症 / 心筋拡張障害 / アポトーシス / GLP-1受容体

Outline of Annual Research Achievements

敗血症とそれに伴う多臓器不全を合併する患者の死亡率は、集中治療医学の著しい進歩にもかかわらず、依然として高い。敗血症心筋は早期より構造的および機能的に障害され、収縮機能および拡張機能が障害されていることが指摘され、敗血症性心筋障害（septic cardiomyopathy）という概念が提唱されている。とくに敗血症性ショック症例には心筋拡張障害が多数認められ、注目されている。実際に拡張障害の存在が重症敗血症および敗血症性ショックの独立した予後予測因子であるとも報告されている。敗血症による心筋障害メカニズムとして、炎症性サイトカインによる心筋抑制、β受容体のダウンレギュレーション、細胞内ミトコンドリアの障害、心筋細胞のアポトーシス、細胞内Ca2+輸送障害などが、多くの研究で報告されているが、明確な結論は得られていない。
一方、近年の様々な研究により、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の多様な作用が明らかになってきており、心筋細胞にもGLP-1 受容体の存在が確認され、心不全マウスモデルにおいてGLP-1による心筋アポトーシス抑制作用が報告されている。
本研究では、敗血症性心筋障害におけるアポトーシスの制御とその機序に着目し、ブタの敗血症モデルを用いて、GLP-1受容体作動薬が敗血症性心筋の収縮および拡張障害に与える影響、さらに抗アポトーシス効果とその分子細胞学的機序を明らかにすることを目的とする。
ブタ敗血症モデルにおいてP-V計測カテーテルを用いた心筋収縮および拡張機能の評価を行い、早期より心筋拡張が障害される傾向にあった。さらにGLP-1受容体作動薬が与える影響とその分子細胞学的機序について検討する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り、まずはブタの敗血症モデルを作製し、P-V計測カテーテル（ADVantage，PRIMETECH）を用いた心筋の収縮および拡張機能の改善効果について検討を行ったため。

Strategy for Future Research Activity

ブタの敗血症モデルを用いて、GLP-1受容体作動薬リラグルチドが敗血症性心筋の収縮および拡張機能に与える影響と抗アポトーシス効果について検討し、さらにその作用機序を解明する。
A群：コントロール（LPS持続静注開始前後に生理食塩水静脈内投与）、B群：LPS持続静注開始24時間前にリラグルチド 5 µg/kg を皮下投与、C群：LPS持続静注開始24時間前にリラグルチド 15 µg/kg を皮下投与、D群：LPS持続静注開始30分後にリラグルチド 5 µg/kg を静脈内投与、E群：LPS持続静注開始30分後にリラグルチド 15 µg/kg を静脈内投与の5群で心筋収縮および拡張機能を比較検討する。
その後、TUNEL法にてアポトーシスの検出を行い、抗アポトーシス効果についても検討する。

Causes of Carryover

実施予定であった敗血症心筋におけるアポトーシスの機序解明のための検討の一部を次年度に施行予定であることから次年度使用額が生じた（全体の進捗状況としては問題ない）。機序解明のための試薬および検査費用、実験用動物、消耗品に使用予定である。