悪性神経膠腫にて活性化するGTP代謝経路を標的とした治療法の開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08939
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 壽美田 一貴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (70752830)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 悪性神経膠腫 / GTP / IMPDH

Outline of Annual Research Achievements

悪性神経膠腫におけるGuanosine triphosphate(GTP)代謝を標的とした治療について研究を進めている。細胞株などに対してGTPを減少させる薬剤としてInosine-5’-monophosphate dehydrogenase(IMPDH)の産生を抑制させるMycophenolate mofetil (MMF)を使用すると著明に細胞内GTP量が減少することがわかっており、それらを脳腫瘍細胞株で測定している。さらにその増殖能はGTP量に依存して低下することがわかってきている。現在手術で得られた検体から樹立された脳腫瘍幹細胞と考えられる細胞株を使用しており同様の結果が得られている。その他手術で画像所見などから分割して採取しており、Metionine-PETが集積するより悪性度が高いと考えられる部位ではIMPDHのタンパク量とともにmRNAも増加していることも明らかなになってきている。今後はこれらのGTP量の減少とともに細胞内にみられる増殖抑制作用がどのような分子を介して行われているかの検討を進めていく予定である。さらに臨床検体を多く集め、網羅的なmRNAの解析を進めていき、これらのシグナル伝達に関与する分子の同定も行なっていく予定である。現在はMMFを使用しているが、個体への影響などは免疫抑制剤としての研究は進んでいるものの、脳腫瘍への効果はまだ不明でありこれらの実験も同時に進めていく。マウス脳腫瘍モデルについてはluciferaseなどを使用した実験の手法はすでに得られており、薬剤の投与方法、投与量なども含め検討していく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実際の患者から得られる検体の採取は順調に進んでいる。これらの解析にやや時間がかかっているが概ね順調に進展していると考えている。その他の実験内容についても概ね順調であると判断している。

Strategy for Future Research Activity

現在GTP量の減少が細胞増殖抑制を起こすことは明確になっているが、これらの機序については不明な点が多い。mRNAレベルでの解析を現在すすめており、候補となる分子も上がっている。今後さらに臨床検体を多く集め、網羅的なmRNAの解析を進めていき、これらのシグナル伝達に関与する分子の解析も進めていく。現在はMMFを使用しているが、このMMFのマウス脳腫瘍モデルへの効果はまだ不明であり、これらの動物実験も同時に進めていく予定である。

Causes of Carryover

マウスを用いた研究を行う予定であったが、その他に患者検体から得られた結果から新たな標的分子の可能性がでてきており、個体の実験よりも細胞株などを使用した実験を優先させたためその差額として次年度使用が生じた。この差額にて個体を使用した研究を行なっていく予定である。