2018 Fiscal Year Research-status Report
悪性神経膠腫に対する革新的抗がん剤デリバリーシステムの開発
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18K08942
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
椎野 顯彦 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 准教授 (50215935)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田村 類 京都大学, 人間・環境学研究科, 名誉教授 (60207256)
谷垣 健二 滋賀県立総合病院(研究所), 神経病態研究部門, 専門研究員 (70362473)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 悪性神経膠腫 / 分子標的薬 / ナノエマルジョン / drug delivery system / MRI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト悪性神経膠腫の分子標的薬の開発を行っている。手術で摘出したヒト悪性神経膠腫からがん幹細胞株を樹立し、マウス脳に定位的に移植するpatient-derived xenographt(PDX)をモデルとした。これまでの研究で、BBBを透過し腫瘍細胞に選択的に取り込まれる分子標的ペプチドプローブ(MTPP)をバイオパンニング法で開発した（特許申請中）。このMTPP自体は腫瘍細胞に取り込まれるが、ファゴサイトーシス-エンドソームによる分解を受けることがわかっている。これは、MTPPに抗癌剤とともにpH-dependent membrane active peptideを賦与すると、抗癌剤の作用が増強されることから推測された。そこで本研究では、BBB透過型のナノエマルジョン(NE)を開発し、その内部に抗癌剤、表面に分子標的MTPPを配置する。NEはBBBを透過したのち、腫瘍細胞膜に融合し、その内部の抗癌剤を腫瘍の細胞質に直接送りこむことにより、エンドソームによる分解を回避できる可能性がある。研究チームは9~17nmの安定したNEの作成に成功しており、今回はこのアルキル長鎖を合成する際に、MTPPをコンジュゲートし、エマルジョン化の際にこれが外側に表出するNEの作成を試みた。Brij58にペプチドをkんジュゲートし、内部にゲルダナマイシンを包埋したものをPDXに投与して効果を調べたが、MTPPの効果が認められなかった。原因として、NEを構成する際に、MTPPを効率よく外側に表出させることができなかった可能性がある。そこでより生体適合性が高く、疎水性基のサイズの大きなTween80によるNEの作成に着手した。このNEはBrij58と同様に安定なラジカルエマルジョンを形成可能であり、NE自体にMRIの像影効果を持たせることが可能で、vivoでのDDSの確認が可能である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ナノエマルジョン(NE)を構成するアルキル長鎖に分子標的ペプチドプローブ(MTPP)をコンジュゲートし、これをエマルジョン化することは成功した。電子スピン分光法と動的光散乱法により構造を確認し、目標通り平均17nmのNEができている。これにゲルダナマイシン(GM)を包埋し、PDXモデルに５日間静脈投与し、腫瘍の縮小効果をMRIで観察したが、NE+MTPPとNE単独では抗腫瘍効果に大きな差が認められなかった。
1. これはアルキル長鎖からNEを構成する際に、MTPPの影響により本来の向き（表と裏）が逆に構成されてしまった可能性がある。
2. NEに賦与したことにより、MTPPが選択的に腫瘍細胞に到達できていない可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. Brij58をより疎水性基のサイズの大きなTween80に変更し、目的のNEが構成できるか実験する。
2. NE内にクマリンを包埋し、これをPDXに静脈投与することにより、選択的に腫瘍細胞にクマリンが到達できているかを確認する。
3. 上記で問題がなければ、GM以外の抗癌剤も使用して、PDXモデルにおける抗腫瘍効果をin vivoで確認するとともに、病理でも確認する。
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| Causes of Carryover |
実験は順調に進んでおり、当初の予定より無駄なく少ない金額で済んだため、次年度使用額が生じましたが、今年度中に使用予定となっております。
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[Presentation] Preparation of Robust Metal-Free Magnetic Nanoemulsions Encapsulating Low-Molecular-Weight Nitroxide Radicals and Hydrophobic Drugs Directed Toward MRI-Visible Targeted Delivery System.2018
Author(s)
K. Nagura, Y. Takemoto, S. Moronaga, Y. Uchida, S. Shimono, A. Shiino, K. Tanigaki, T. Amano, F. Yoshino, Y. Noda, S. Koizumi, N. Komatsu, T. Kato, J. Yamauchi, R. Tamura
Organizer
27th International Liquid Crystal Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] Preparation and Characterization of MRI-Visible Nitroxide-Based Nanoemulsions Encapsulating Hydrophobic Fluorophores or Drugs.2018
Author(s)
K. Nagura, K. Sakamoto, S. Moronaga, A. Bogdanov, N. Chumakova, A. Kh. Vorobiev, H. Imai, T. Matsuda, A. Shiino, T. Amano, F. Yoshino, Y. Noda, S. Koizumi, S. Shimono, Y. Uchida, T. Kato, N. Komatsu, R. Tamura
Organizer
第八回ナノカーボンバイオシンポジウム
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