2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new anti-angiogenic drugs for non-VEGF pathway using drug repositioning
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18K08944
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
道上 宏之 岡山大学, 中性子医療研究センター, 准教授 (20572499)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗血管新生療法 / 悪性脳腫瘍 / 腫瘍血管 / 血管内皮細胞 / 脳腫瘍幹細胞 / VEGF / 分化 / 虚血 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在の悪性脳腫瘍治療では外科手術、放射線療法、化学療法の3つが主であり、これに加え免疫療法などの組み合わせ治療による集学的治療が行なわれているが、以前予後不良である。
その中で、悪性腫瘍への抗血管新生療法の概念は古く1970年代より提唱されており、抗ヒトVEGFモノクローナル抗体のベバシズマブ（アバスチン; 中外製薬）が、国内外において切除不能進行・再発大腸癌に対する標準治療として確固たる地位を築いている。抗血管新生薬を用いた代表的な悪性脳腫瘍（膠芽腫）に対する北米の臨床試験AVAglio studyにて、標準治療（外科治療+アルキル化剤+放射線治療）に抗血管新生薬アバスチン（ベバシズマブ）を上乗せの結果において、アバスチンによる生存期間延長はなく、有意な差は認めなかった（Gilbert MR, et al, N Engl J Med,2014）。抗血管新生薬アバスチンを用いた抗血管新生療法の効果不十分の原因は悪性脳腫瘍（膠芽腫）に対してだけでなく、転移性乳癌や一部の卵巣癌でも同様の結果であった。抗血管新生療法が、有効な結果を示さないことに関して、現在のがん血管新生阻害薬の多くがVEGFR/VEGF-R経路に作用することに着目した。言うまでも無く、VEGF経路は腫瘍血管新生において最も中心的役割果たす代表的な経路である。そこで我々は、「悪性脳腫瘍において、VEGFは腫瘍血管形成において重要な経路であるが、VEGF経路が阻害されても非VEGF経路により腫瘍血管形成が代償される機構が存在し、腫瘍血管は維持され、アバスチン単独では抗血管新生治療による予後延長がない」との、仮説を立て研究計画を推進した。平成30年度～令和２年度にかけて、VEGF/VEGFR経路阻害により活性化する新たな経路を発見した。特に、腫瘍幹細胞より分化して形成される新規腫瘍血管へ、BBB通過既存薬より発見した。
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