2020 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of radio-resistance factors for glioblastoma and construction of personalized treatment aimed at overcoming them
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18K08957
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
井内 俊彦 千葉県がんセンター(研究所), 脳神経外科, 部長 (80370881)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 放射線治療抵抗性 / DNA修復関連遺伝子 / 細胞周期チェックポイント / NF-kB / マイクログリア / 間葉系分化誘導 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
初発神経膠芽腫５例の、放射線化学療法前後のサンプルセットを用い、 RNAseq で網羅的に遺伝子発現解析を行い放射線治療抵抗性に関与する遺伝子群の機序の解明を試みた。
DNA修復関連遺伝子では Homologous Recombination や Non-homologous End Joining に関わる遺伝子群の発現変化は認めず、ヌクレオチド除去修復に関与するDDB2の発現が亢進しているに過ぎなかった。
一方、全例で CDK1/CyclinBが発現低下しておりG2/Mで細胞周期が停止していることが判明した。CDC25Cの発現低下がこれらの分子の発現低下の一因と思われたが、CDC25Cの発現抑制はCHK1には依存せず、AURKA/BORA から PLK1を介したCDC25Cの誘導が抑制によると思われた。一方、SFN/RPRML/GADD45/CDKN1Aなどの発現亢進を認め、これらもがCDK1/CyclinBの発現を抑制していた。
これらの変化とは別に、NF-kB の発現亢進に伴う microglia の誘導と、この細胞からのIL6/TNFαの分泌亢進が、JAK/STST3経路を介して腫瘍幹細胞を神経系から間葉系に誘導していることが示唆され、これが治療抵抗性に関与していることが示唆された。
今回得られた治療後サンプルはいずれも放射線治療終了後５日~11日後に採取されている。この時期においても未だ G2/M arrest は継続していたものの、DNA修復関連遺伝子の変化認めず、既にDNA修復の課程は修了していたことが示唆された。一方この時期になると、NF-kBの発現亢進に伴う炎症性細胞の誘導に起因した腫瘍幹細胞の間葉系への分化誘導しており、これが治療抵抗性に関与していることが示唆された。
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