2019 Fiscal Year Research-status Report
Combination therapy of checkpoint inhibitor with anti-VEGF antibody
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18K08968
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
杉生 憲志 岡山大学, 大学病院, 准教授 (40325105)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒住 和彦 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (20509608)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗血管新生薬 / グリオーマ / 脳腫瘍 / PD-1阻害剤 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 抗VEGF抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発性脳腫瘍の約30％を占めるグリオーマの予後は極めて不良であり、手術療法、化学療法、放射線療法を併用しても平均生存期間は約1年である。近年、日本のグリオーマ治療において使用が開始された抗VEGF抗体bevacizumabは、世界規模の臨床試験において、無増悪生存期間は延長したが全生存期間では有意な延長効果は認められなかった。 Programmed cell death 1 (PD-1) と、そのリガンドである programmed cell death ligand 1 (PD-L1) はT細胞のapoptosisを促進させ、Treg（免疫寛容を司るT細胞）を誘導する。2014年には米国で免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体の臨床試験が開始された。免疫チェックポイント阻害薬と抗VEGF抗体との併用療法については、以前、転移性悪性黒色腫に対する有効性が報告されたが、脳腫瘍については今まで有効性を検証した報告はない。今回我々は免疫チェックポイント阻害薬と抗VEGF抗体との併用効果について検証し、そのメカニズムを調べる。
平成３０年度は、分子標的薬bevacizumab、PD-1阻害剤などについて、本研究のセットアップを行った。同種移植モデルへの効果を得るためにマウス抗VEGF抗体も準備した。また同種移植脳腫瘍モデルを作製した。平成３１年度は無治療群、抗VEGF抗体単独治療群、PD-1抗体単独治療群、抗VEGF抗体及びPD-1抗体併用群で比較し、免疫チェックポイント阻害薬による治療効果について検討した。今後、免疫組織染色を行い、腫瘍細胞及び白血球の形態、分布、機能を検討する。腫瘍内に浸潤する白血球についてはフローサイトメトリーで評価する。また、bevacizumab誘導浸潤に対して浸潤抑制がなされるのか、否かについて検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
分子標的薬bevacizumab、PD-1阻害剤などについて、本研究のセットアップを行った。同種移植モデルへの効果を得るためにマウス抗VEGF抗体も準備した。マウス抗PD-1抗体については小野薬品株式会社と交渉し、供給していただいた。また、C57/bl6マウスに脳腫瘍細胞株（GL261）を植え、同種移植脳腫瘍モデルを作製した。また、005 mouse syngeneic modelを作成することができた。Survival studyを行っており、生存期間の評価を行っているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
腫瘍脳内移植の2－5週後に屠殺し、脳を摘出する。脳内の腫瘍径や白血球浸潤を無治療群、抗VEGF抗体単独治療群、PD-1抗体単独治療群、抗VEGF抗体及びPD-1抗体併用群で比較検討する。抗PD-L1抗体、抗TNF-β抗体、抗CD-4抗体、抗CD-8抗体等を用いて免疫組織染色を行い、腫瘍細胞及び白血球の形態、分布、機能を検討する。腫瘍内に浸潤する白血球についてはフローサイトメトリーで評価する。また、bevacizumab誘導浸潤に対して浸潤抑制がなされるのか、否かについて検討する。
さらに、マウス脳腫瘍組織からRNA を抽出し、qRT-PCR arrayを用いて免疫チェックポイント分子阻害療法による遺伝子学的な変化について検討する。マウス脳腫瘍組織からタンパク質を抽出して、Western blottingを用いて免疫チェックポイント阻害薬によるタンパク発現量の変化について検討する。統計学的データ解析を行い、学会発表・論文投稿する。
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| Causes of Carryover |
令和元年度は、物品費（消耗品費）において、予定額よりも安価に購入ができたために次年度への使用額が生じた。繰越額は物品費（消耗品費）に引き続き充てる予定である。
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[Journal Article] Metal artifact reduction algorithm for image quality improvement of cone-beam CT images of medium or large cerebral aneurysms treated with stent-assisted coil embolization2020
Author(s)
Murai S, Hiramatsu M, Takasugi Y, Takahashi Y, Kidani N, Nishihiro S, Shinji Y, Haruma J, Hishikawa T, Sugiu K, Date I
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Journal Title
Neuroradiology
Volume: 62(1)
Pages: 89-96
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High-mobility group box-1-induced angiogenesis after indirect bypass surgery in a chronic cerebral hypoperfusion model2019
Author(s)
Nishihiro S , Hishikawa T , Hiramatsu M , Kidani N , Takahashi Y , Murai S , Sugiu K , Higaki Y , Yasuhara T , Borlongan CV , Date I
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Journal Title
Neuromoloecular Medicine
Volume: 21
Pages: 391-400
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A comparison of the prevalence and risk factors of complications in intracranial tumor embolization between the Japanese Registry of NeuroEndovascular Therapy 2 (JR-NET and JR-NET32019
Author(s)
Hishikawa T , Sugiu K , Murai S , Takahashi Y , Kidani N , Nishihiro S , Hiramatsu M , Date I , Satow T , Iihara K , Sakai N , JR-NET2 and JR-NET 3 study groups
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Journal Title
Acta Neurochirurgica (Wien)
Volume: 161
Pages: 1675-1682
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Results of 1940 embolizations for dural arteriovenous fistulas: Japanese Registry of Neuroendovascular Therapy (JR-NET3)2019
Author(s)
Hiramatsu M , Sugiu K , Hishikawa T , Nishihiro S , Kidani N , Takahashi Y , Murai S , Date I , Kuwayama N , Satow T , Iihara K , Sakai N
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Journal Title
Journal of Neurosurgery Therapy
Volume: ー
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Treatment outcome of intracranial tumor embolization in Japan: Japanese registry of neuroendovascular therapy 3 (JR-NET3)2019
Author(s)
Sugiu K , Hishikawa T , Murai S , Takahashi Y , Kidani N , Nishihiro S , Hiramatsu M , Date I , Satow T , Iihara K , Sakai N
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Journal Title
Neurologia medico-chirurgica(Tokyo)
Volume: 59
Pages: 41-47
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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