2018 Fiscal Year Research-status Report
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18K08969
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
中城 登仁 高知大学, 医学部, 研究員 (30311830)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上羽 哲也 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00314203)
八幡 俊男 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (40380323)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 膠芽腫 / CD146 / 間葉系 / 幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膠芽腫には、高い造腫瘍性を持つ幹細胞が存在し、腫瘍再発や治療抵抗性に寄与していることが知られている。我々は、これまでに様々ながんで転移や浸潤、悪性度に関連するCD146遺伝子が膠芽腫幹細胞において高発現することを見出している。本課題では、CD146の膠芽腫幹細胞における機能やシグナル伝達経路について検討し、この疾患に対する治療の標的分子としての可能性を検証することを目的としている。
最初に、膠芽腫細胞と膠芽腫幹細胞においてCD146をノックダウンし、増殖抑制効果を観察した。分化細胞を多分に含む膠芽腫細胞株ではノックダウン効果は僅かしか見られなかった。一方、膠芽腫幹細胞では、有意に増殖抑制効果が観察された。CD146がノックダウンされた膠芽腫幹細胞では、アポトーシスは殆ど起こっておらず、フローサイトメトリーでG2/M期の細胞が増加していた。また、膠芽腫細胞や膠芽腫幹細胞において、CD146に関連する13遺伝子のうち、FYNやBCAR1をノックダウンすることで強い細胞増殖抑制効果が観察された。FYNはCD146と共役してCa2+の流入を介した情報伝達に作用し、BCAR1のリン酸化に働くことが報告されていることから、この経路が膠芽腫細胞の増殖に重要であると考えられた。
CD146のリガンド候補分子であるガレクチンに関して検討を行った。3つのガレクチン阻害剤のうち2つで細胞増殖抑制効果が観察された。また、ガレクチン1が特に細胞増殖に働いている可能性が考えられた。
治療標的分子としてCD146を評価するために、マウスグリオーマモデルに対してsiRNAを結合したキトサンナノパーティクルを用いた遺伝子治療を行った。CD146に対するsiRNAを投与することで顕著に脳腫瘍の増殖が抑制され、完治する個体を得ることが出来た。これらの結果から、CD146は膠芽腫において有望な治療標的分子であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CD146が治療標的分子として有望である結果を動物モデルで得た。また、膠芽腫におけるCD146のリガンドを同定し、情報伝達において重要な経路を同定しつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
CD146の下流にある遺伝子の治療標的分子としての可能性を評価する。間葉系幹細胞の神経幹細胞への転換による発がんモデルの構築を試みる。CD146のDNAメチル化を介した発現制御機構について検討する。
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Research Products
(2 results)
