Elucidation of the role of ATM kinase pathway in cerebral ischemia-reperfusion injury and its application to new cerebral infarction therapy

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K08994
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Hosoda Kohkichi 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (90403261)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (10379399) ; 甲村 英二 神戸大学, 医学研究科, 名誉教授 (30225388) ; 篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 脳虚血 / メタボロミクス / ペントースリン酸 / 熱ショック蛋白 / 虚血再灌流障害

Outline of Final Research Achievements

Using a rat middle cerebral artery occlusion model, we confirmed that cerebral ischemia-reperfusion → increased heat shock protein 27 (HSP27) phosphorylation → increased G6PD activity → increased NADPH/NADP+ ratio during cerebral ischemia-reperfusion, indicating the existence of an endogenous antioxidant system that deals with reactive oxygen species via HSP27 phosphorylation by Ataxia telangiectasia mutated(ATM) kinase (HSP27 phosphatase). Next, we investigated the neuroprotective effects of Geranylgeranylacetone (GGA), an HSP27 inducer, in rat ischemia-reperfusion model by intracerebroventricular administration of GGA. The results suggest that GGA may be applicable to the treatment of ischemia-reperfusion injury.

Free Research Field

脳神経外科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

申請者らはオミクス手法による包括的解析により，脳虚血再灌流時のATMKからHSP27リン酸化を介したG6PD活性化という内因性抗酸化機構とMAPK経路の亢進を見い出した．オミクスによる脳虚血再灌流障害の包括的解析に基づいて特定したATMKの下流経路を新たな脳梗塞治療の標的としたことが本研究の特色であり，この点に着目した研究は国際的に見てもほとんど行われていないのが現状である．ATMKの下流経路は短期的ならびに長期的に神経組織に影響を与えるため脳梗塞治療の時間軸を広げる可能性がある点も重要である．