2021 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of a novel therapy for hemiplegia through repair pathways of Reelin/Disabled/GSK3.
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18K09009
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
高井 憲治 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (60121167)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 登 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40235982)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 大脳皮質運動野損傷 / 片麻痺 / 細胞移植治療 / ニューロスフェア / Reelin / Disabled1 / yotariマウス / ヒトiPS由来神経前駆細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大脳皮質運動野損傷の実験的片麻痺モデルマウスの治療に、ニューロン前駆細胞を損傷部に移植して運動機能を回復させる実験を行った。ニューロン前駆細胞としてはヒトiPS由来の細胞あるいはニューロスフェア構成細胞を用い、損傷部下部の線条体に移植した。この運動機能の回復メカニズムを探るため、大脳皮質の発生期に重要な役割を果たしているReelinに着目し、この分子が成体マウスでも神経再生に係わっていることを確認した。ここでknockoutマウスに相当するDab1遺伝子（Reelinの細胞内アダプタータンパク質）に欠失（自然突然変異）がある、yotariマウス（yot/yot）を用い、このマウスのニューロスフェア細胞を上記片麻痺マウスに移植し、正常マウスのニューロスフェア細胞を移植した場合と比較した。Reelinは中枢神経の大脳皮質・海馬・小脳などの発生時、それらの層構造形成にかかわり、yot/yotマウスでは中枢神経に組織学的な異常が見られた。特に認知機能に係わる海馬を見ると錐体細胞や顆粒細胞は数も少なく正常マウスに見られるような整然とした層構造をなしていない。yot/yotマウス由来ニューロスフェアの細胞移植では、移植細胞は皮質損傷部への移動を妨げられ、損傷部は機能回復できない。yot/yotマウスのニューロスフェア細胞にDab1遺伝子を導入したら、運動神経マーカー（Foxp2、Crim1、Fezf2、Ctip2）の発現が、正常細胞の発現レベルには及ばないながら観察できた。遺伝子治療的に考えると、yot/yotマウスでのDab1欠損の効果は発生初期段階からすでに始まっており、誕生後のDab1遺伝子の導入は遅きに失している。それでもDab1の導入によって、細胞レベルでは神経の再生経路の稼働が見られたことは神経分化におけるDab1の関与は代替経路がなく必須と示された。
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