2018 Fiscal Year Research-status Report

Development of differential diagnostic method for etiology of acquired FGF23 related hypophosphatemic osteomalacia

Research Project

Project/Area Number	18K09018
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	伊東伸朗東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10731862)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小林寛東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20407951)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	FGF23 / 低リン血症 / 骨軟化症 / 免疫染色 / ナノ粒子 / 鑑別診断 / 骨折 / 偽骨折
Outline of Annual Research Achievements	FGF23は成熟骨細胞が産生する内分泌因子であり、腎尿細管でのリン再吸収とビタミンＤの活性化を抑制することで血中リン濃度を低下させる作用をもつ、生理的な血中リン濃度の調節因子である。FGF23の産生が不適切に増加すると慢性低リン血症を惹起することで、骨の石灰化が抑制され骨軟化症を発症し、偽骨折や骨折といったQOLを著しく低下させる病態に繋がる。後天的にFGF23の産生が不適切に増加する疾患としてはFGF23産生腫瘍による腫瘍性骨軟化症がよく知られており、1-10万人に1名の発症頻度と考えられている。FGF23産生腫瘍は骨腫瘍や軟部組織腫瘍であることが多く、サイズが小さいこともあるため局在診断が困難な場合があるが、ソマトスタチン受容体シンチグラムや全身静脈のFGF23サンプリングを施行することで局在診断の精度は近年向上している。しかしながら原因腫瘍がみつからない後天性FGF23関連低リン血症性骨軟化症症例も少なくない。そこで、このような症例で腸骨生検を行い、FGF23の免疫染色を施行することで、FGF23が腫瘍から産生されているのか（FGF23免疫染色陰性）、骨全体で産生されているのか（FGF23免疫染色陽性）を鑑別する手法を想起した。ただし実際にはFGF23の発現量が非常に少ないことから、より正確に鑑別するために高感度で定量的な免疫染色が可能なPID（Phosphor Integrated Dot nanoparticles）というナノ粒子を用いた高感度免疫染色法を利用することとした。2018年度は7名の変形性股関節症患者さんの股関節置換時の骨手術検体を利用して、正常骨でのFGF23免疫染色でのFGF23発現定量を行い、高感度FGF23免疫染色定量の基準範囲を定めた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 2018年度は7名の変形性股関節症患者さんの股関節置換時の骨手術検体を利用して、正常骨でのFGF23免疫染色でのFGF23発現定量を行い、高感度FGF23免疫染色定量の基準範囲を定めることができた。
Strategy for Future Research Activity	2019年度は更に追加で7名の変形性股関節症患者さんの股関節置換時の骨手術検体を入手し、正常骨でのFGF23免疫染色でのFGF23発現定量値の基準範囲を定めるとともに、既に入手している腫瘍性骨軟化症症例のFGF23産生が抑制されていると予想されている手術骨検体3検体、と慢性の高リン血症によりFGF23の発現が著明に亢進していると考えられる血液透析患者さんの手術時の骨検体2検体において、実際に高感度免疫染色でのFGF23発現量が基準範囲を超えて抑制または亢進しているかを確認する。以上を確認したうえで、病院での臨床研究の倫理申請を行い、実際に原因腫瘍が見つかっていない後天性FGF23関連低リン血症性骨軟化症症例での腸骨生検による原因の鑑別を行う。
Causes of Carryover	高感度ナノ免疫染色（PID）の施行を委託しているコニカミノルタ株式会社への費用の支払いを、低リン血症のない症例の股関節置換術から得た手術検体14症例が集まった時点で行う予定であり、2018年度末までに7症例でしか当該の免疫染色を行っていないため、当初予定していたFGF23免疫染色での発現量基準値作成までの検査料の支払いが済んでいない。そのため当初の使用予定額の一部が2019年度に持ち越しとなった。