2019 Fiscal Year Research-status Report
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18K09020
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
松井 誠 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 特任助教 (40572376)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | DDS技術 / 骨折治療 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、骨折部位への薬物送達技術を確立し短期間での骨折治療の実現を目指すものである。具体的には、骨折部位における出血を利用することで受動的に患部に薬物を送達出来る薬物送達(DDS)キャリアを創製する。骨形成を促進する薬物には、骨粗鬆症治療薬としてすでに臨床応用されているアレンドロネート(ALN)を用いた。2018年度には、ALNとポリエチレングリコール(PEG)とをpH応答性リンカーを介して化学結合させることで、高い血中滞留性を示すALN製剤(PEG-ALN)を作製した。PEG-ALNは、in vitroにおいて骨芽細胞分化誘導効果、ならびに破骨細胞の活性抑制効果を示した。さらに、脛骨骨折モデルマウスを用いて骨折部位で最も骨芽細胞数を増加させるPEG-ALNの投与量を決定した。
2019年度には、決定した投与量を元に、脛骨骨折モデルマウスに体する骨折治療実験を実施した。PEG-ALN投与群、ALN群、PEG投与群、および未処置群における骨折治癒効果を形態学的に比較したところ、PEG-ALN投与群において骨折治癒の促進効果が認められた。さらに、各群の骨折部位を組織学的に解析したところ、PEG-ALN投与群では連続性を持った新生骨によって骨折端が癒合していたのに対し、他の群では不完全な癒合を示した。次に、PEG-ALNの安全性を調べるために血液生化学検査を実施した。その結果、各種血液生化学パラメーターは正常マウスと変化していないことがわかった。すなわち、PEG-ALNは、安全性の高い骨折治癒促進薬となり得ることが示された。2020年度は、骨粗鬆症マウスから作製した難治性骨折モデルを用いた骨折治療試験を実施する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2019年度には、脛骨骨折モデルマウスを用いた骨折治療実験を実施する計画を立てていた。ところが、2018年度の計画が想定期間より早く推進することが出来たこともあり、治療実験を前倒しで実施することが可能となった。さらに、創製したPEG-ALNが予想よりも高い治療効果を発揮したこともあり、治療実験が早期に終了した。そのため、当初2020年度に実施予定であったPEG-ALNの毒性評価を前倒しして2019年度に実施した。具体的に述べると、当初の計画では、PEG-ALNによって骨折治癒促進効果を得るためには、より詳細な投与量検討が必要だと推測していた。しかしながら、2018年度に明らかにした骨芽細胞の増殖を促進させた濃度で骨折治癒を早めることが可能だった。さらに、骨折治癒を促進した濃度を投与した際の各種血液生化学パラメーターを調べたところ、未処置動物と変化していないことを明らかとした。このことから、PEG-ALNは、副作用無く骨折治癒を促進できることが示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
創製したPEG-ALNが予想よりも高い治療効果を発揮したため治療実験を予定より早く終了できた。さらに、当初2020年度に実施を予定していたPEG-ALNの毒性評価に関しても、2019年度に前倒しで実施することが出来た。本年度は、骨粗鬆症モデルマウスにおける難治性骨折に対するPEG-ALNの治療効果を評価する。具体的には、C57BL/6マウス（8週齢、メス）の卵巣を摘出することで骨粗鬆症モデルマウスを作製する。8週間後、作製した骨粗鬆症モデルマウスの脛骨を3点支持法にて骨折させ、PEG-ALNを投与する。比較対照群として、ALN、あるいはPEG投与群、および未投与群を作製する。しかしながら、骨粗鬆症による難治性骨折に対する最適なPEG-ALN投与量は不明である。そこで、PEG-ALN投与量を変化させることで、難治性骨折の治療に最適なPEG-ALN投与量を決定する。さらに、若年齢の骨折治療に使用したPEG-ALNより投与量が増加した際は、各種血液生化学パラメーターを測定することで安全性の評価を実施する。
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| Causes of Carryover |
参加を予定していたACS National Meeting & Expositionがコロナウイルスのパンデミックにより中止となったため、研究予算に繰り越しが生じた。4月よりコロナウイルスの影響により大学の閉鎖が行われることとなったため、自宅勤務用パソコンの購入に充てたい。また、難治性骨折モデルマウスに対する治療実験では、PEG-ALN投与量の最適化も実施する可能性がある。そのため、使用する実験動物が増加する可能性があるため、実験動物購入費用にも充てる予定である。
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Research Products
(1 results)
