2018 Fiscal Year Research-status Report
筋内脂肪浸潤と異所性骨化を決定するメカニズムの解明
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18K09036
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
谷口 昇 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20626866)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
守田 匡伸 東北大学, 医学系研究科, 助教 (10519094)
森永 秀孝 九州大学, 医学研究院, 特任助教 (70444792)
中島 利博 東京医科大学, 医学部, 教授 (90260752)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 筋内異所性骨化 / 異所性脂肪浸潤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、HMGB2の筋組織における異所性骨化と異所性脂肪浸潤に関わる分子メカニズムを解明し、HMGB2を制御することにより、それらの病態に対する新しい治療法や予防法を確立することを最終的なゴールとしている。
そのため、筋肉特異的なTgとKOマウスを新たに作製して、成熟期にHMGB2を筋内に過剰発現または欠失させた際の筋内脂肪変性もしくは異所性骨化の出現程度を検討して、HMGB2をアンカーとした両病態の分子メカニズムを解明することにしている。
初年度は骨格筋特異的なHMGB2 KOモデルの作製を試みた。具体的には、マウスHmgb2遺伝子が５つのエキソンからなるため、CRISPR/Caシステムを用いて第1イントロンと第4イントロンにloxp配列を挿入し、翻訳開始地点を含む第2エキソンから第4エキソンまでを欠損させる条件付きKOマウスを現在作製中である。一方、筋肉特異的なCreマウスとしてMyosin Light Chain 1 fast promoter にtamoxifen応答型CreであるCreERT2を繋げたMlc1f-Creマウスも同時に作製している。この HMGB2条件付きKOマウスとMlc1f-Creマウスを交配することにより、最終的にHMGB2KOモデルを作製し、その後に筋内異所性骨化、異所性脂肪浸潤の程度を評価して、in vitroの実験結果を検証する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在骨格筋特異的なHMGB2 TgマウスうモデルとKOマウスモデルの作製をゲノム編集法を用いて進行中である。これらの作製は研究目的である筋内異所性骨化、異所性脂肪浸潤の程度の評価を遂行するために必須なツールである。
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| Strategy for Future Research Activity |
HMGB2過剰発現系としてHMGB2 Tgモデルを作製する。具体的には、Rosa locusにマウスHMGB2cDNAを挿入したRosa-HMGB2マウスをRISPTR/Casシステムによるノックイン法を用いて作製する。これに現在作製中のMlc1f-CreマウスとRosa26-HMGB2マウスを交配して、tamoxifen誘導することにより，筋肉特異的なHMGB2過剰発現が可能となる。
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| Causes of Carryover |
動物モデルの解析に費用がかかるため、次年度以降に繰越とした。
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[Journal Article] The NRF2 PGC 1β pathway activates kynurenine aminotransferase 4 via attenuation of an E3 ubiquitin ligase, synoviolin, in a cecal ligation/perforation induced septic mouse model.2018
Author(s)
Ishida Y, Fujita H, Aratani S, Chijiiwa M, Taniguchi N, Yokota M, Ogihara Y, Uoshima N, Nagashima F, Uchino H, Nakajima T.
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Journal Title
Mol Med Rep
Volume: 18
Pages: 2467-2475
DOI
Peer Reviewed
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