神経障害性疼痛における腸内細菌叢の関連と機能解析

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K09037
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 山元 拓哉 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (40381157)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣津 匡隆 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 助教 (00444901) ; 瀬戸口 啓夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (40423727)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 慢性疼痛 / ミクログリア / TGF-beta / 腸内細菌

Outline of Annual Research Achievements

神経障害性疼痛における疼痛発生メカニズムの解析を行っている。また腸内微生物叢の機能を解析することにより、神経障害性疼痛発症のメカニズムと治療法の研究を行っている。中枢神経系のミクログリアは死細胞などの貪食、炎症性因子、細胞障害性因子や神経栄養因子の産生放出を行っている。末梢神経を損傷させた神経障害性疼痛モデルや神経障害病態モデル（糖尿病、がん、脊髄損傷、帯状疱疹など）の脊髄において、ミクログリアは細胞分裂と細胞移動により、局所の細胞数を数倍に増加させる。また、障害部のミクログリアは細胞体を肥大化させ、活性化し機能する。まず、中枢神経系のミクログリアとニューロンの異常興奮ループの形成が神経障害性疼痛の原因のひとつであることが報告されているので、ミクログリア増殖のメカニズム解析を行った。その結果、血清非存在下でミクログリア培養細胞を培養しつつ、様々な因子を加えることでミクログリアの増殖・移動に関与する分子のスクリーニングを行った。その結果、TGF-betaはミクログリアの増殖亢進しすることを発見した。神経障害性疼痛を抑制するために、シグナル阻害剤によるミクログリア増殖抑制機構の解析を行っている。臨床応用を目指し、抗がん剤として治験を行っている、TGF-beta阻害剤 (Galunisertib)によるミクログリア増殖抑制と慢性疼痛の研究を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

中枢神経系のミクログリアとニューロンの異常興奮ループの形成が神経障害性疼痛の原因のひとつであることが報告されているので、ミクログリア増殖のメカニズム解析を行った。その結果、血清非存在下でミクログリア培養細胞を培養しつつ、様々な因子を加えることでミクログリアの増殖・移動に関与する分子のスクリーニングを行った。その結果、TGF-betaはミクログリアの増殖亢進しすることをすでに発見した。さらに阻害剤によるミクログリア増殖抑制についても、結果を出しつつある。

Strategy for Future Research Activity

ミクログリア増殖抑制について、in vivoの慢性疼痛モデルマウスで解析を行う。また、同手法による、疼痛抑制効果の検討を行う。TGF-beta下流シグナルの詳細な解析を行い、腸内細菌叢の変化による、シグナル変化を解析する。