2021 Fiscal Year Annual Research Report
Investigating the new strategy to suppress lung metastasis of sarcomas
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18K09051
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| Research Institution | 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所) |
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Principal Investigator |
笹川 覚 医療法人徳洲会野崎徳洲会病院(附属研究所), 研究所, 主任研究員 (80345115)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 滑膜肉腫 / 転移 / Twist1 / MICA/B |
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| Outline of Annual Research Achievements |
滑膜肉腫はAYA世代（思春期から若年齢層）に発症ピークを持つ肉腫の一つで、日本国内での発症例数は200件/年程度の希少がんとして扱われる。また、高頻度に転移を生じるため、非常に予後の悪いがんとして知られている。初診時にすでに肺転移を生じているケースも少なからずあり、その場合の5年生存率はほぼゼロである。そのため、転移の抑制が患者予後の改善のキーポイントと考えられるが、現在までに転移抑制を目的とした治療法は確立されていない。
本研究では滑膜肉腫細胞でその大半で転移を促進することが知られているTwist1が強く発現していること、Twist1の発現と排他的にMICA/Bの発現が消失していることを見出した。MICA/Bの発現が観察される細胞にTwist1を過剰発現させたところ、MICA/Bの発現が抑制されたことからTwist1がMICA/Bの発現を調節することでNK細胞による免疫監視を掻い潜り、遠隔臓器転移を成立させるのに寄与しうると考えられた。また、転移促進環境下（浮遊状態、低酸素状態、スフェロイド状態）でMICA/Bの発現が抑制されることを見出した。Twist1や転移促進環境下で抑制されるMICA/Bの発現は、低用量のHDAC阻害剤で劇的に改善することを見出した。一方、スフェロイド形態において低用量HDAC阻害剤のMICA/B誘導効果は強く制限され、それはTwist1の関与する薬剤抵抗性によるものであることを実証した。これらの結果は、転移後の転移巣で観察される高い薬剤耐性能と一致しており、Twist1およびその分子経路が肺転移後に於いても化学療法を有効にするための分子標的になりうることを示唆する。薬剤スクリーニングの結果、トポイソメラーゼ阻害剤イリノテカンの代謝産物SN38が効率的にTwist1の発現を抑制し、薬剤耐性能を改善することを明らかにした。
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