2020 Fiscal Year Annual Research Report
R-spondin2 activation of Wnt/b-catenin signaling in chondrocytes and prevention of osteoarthritis
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18K09062
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
竹上 靖彦 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (50755345)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関 泰輔 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (20528822)
宮本 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (50789899) [Withdrawn]
樋口 善俊 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80792738) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Wntシグナル / 変形性関節症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
変形性関節症の発症機序のひとつとして古典的Wntシグナルの活性化による軟骨細胞の分化異常があることが知られている。今までに分泌タンパクであるR-spondin2(Rspo2)が、軟骨細胞において古典的Wntシグナル経路 を活性化することと細胞外マトリックスタンパク質の発現を制御することを明らかとしてきている。そこで、本研究においてはRspo2の異常が変形性関節症に関連すると考えた。ELIZAをもちいて検討したところ、ヒト変形性関節症患者の関節液でRspo2タンパクの発現量が変形性関節症の進行と正の相関をもち増加していることおよび、Rspo2リコンビナントタンパクをラット膝関節内に投与すると変形性関節症が進行するという一連の結果をえた。これらから Rspo2の異常が変形性関節症の進行と関連したことを示した。ひきつづいて、既存薬のオフラベル効果をもちいたド ラッグ・リポジショニング(DR)の手法をもちいてRspo2を抑制することで変形性関節症進行の抑制をする薬剤の探索をおこなった。まず、軟骨細胞を用い、ケミカルライブラリーに含まれる１４００種類の既存薬の中から、抗うつ剤であるMianserinがRspo2による軟骨細胞の増殖分化を制御することを明らかとした。つづいて、ラットによる内側半月板切除モデルを作成し、Mianserinの関節内投与を行ったがMianserinを投与した群はコントロール群と比較してベータカテニンの核内以降が抑制され、それに伴い組織学的に変形性関節症の進行が抑制されることが明らかとなった。
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