2018 Fiscal Year Research-status Report
早期変形性膝関節症の病態解析：半月板逸脱・骨棘・ヒアルロン分解の病態とその関連
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18K09082
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
石島 旨章 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70365576)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 変形性膝関節症 / 軟骨摩耗 / 骨棘 / 半月板逸脱 / ヒアルロン酸 / 軟骨下骨 / 滑膜炎 / 骨髄異常陰影 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、変形性膝関節症(膝OA)の早期の病態に焦点をあて、我々の過去の研究成果をふまえ、主に骨棘と半月板逸脱（MME）、そしてヒアルロン酸(HA)分解の機序について、基礎及び臨床の両面から行うことで、膝OAの関節軟骨の摩耗の機序解明を目指している。
[1] MME進行と骨棘幅拡大の関連性の検討: 米国NIH主導の膝OA大規模コホート研究OAI4,796名のデータベースを取得した。共同研究者のスウェーデン・Lund大学のEnglundらがすでに抽出した膝OA未発症群552名の8年にわたるデータも確認した。そして、WORMS評価と申請者らが考案したT2 mapping MRI法による軟骨棘を含めた骨棘、MME、半月板および関節軟骨変性の縦断的な解析と評価を進めた。さらに、T2 mapping MRI法に代わりMRI proton density-weighted imaging(PDWI)を用いた骨棘軟骨成分検出法の確立を進めた。
[2] パールカンによる滑膜間葉系細胞の軟骨分化制御機序: 軟骨及び滑膜のECMに存在するヘパラン硫酸プロテオグリカンであるパールカン遺伝子を滑膜で欠損したマウスでは、膝OA誘導時の骨棘形成が阻害されるが、その膝OA誘導後早期の解析を進めた。そして、軟骨摩耗の程度にコントロール群との間に差を認めないものの、骨棘形成初期の滑膜間葉系細胞から軟骨分化が抑制され、滑膜に発現するパールカンがTGFβのシグナルの下流でSmad2/3のリン酸化を制御することを示した。
[3] HYBID遺伝子欠損マウスの膝OAモデルでの解析: 膝OA早期の変化としての軟骨のHA分解には、既知のHYAL2/CD44やHYAL1に加え、新規分子HYBIDが重要な役割を担う。HYBID遺伝子欠損を用い、膝OAを誘導し、4週と8週後の膝OA重症度をOARSIスコアにて組織学的評価をすすめた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記の如く、H30年度には[1]から[3]まですべての研究のサブテーマを順調に進めることができた。そして、本研究を立案するに至った「早期膝OAの機序」についての仮説について、それに矛盾することなく、さらにその仮説の信憑性を高めるに足りるデータを取得することができた。従って、計画通りに次年度も検討を重ねていきたいと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題は、変形性膝関節症(膝OA)について、大きく3つの柱から成り立っている。ひとつは、早期膝OAの進行因子としての内側半月板逸脱(MME)と骨棘の関連性を検討する臨床研究であり、他の二つは、膝OAの初期変化としての骨棘の形成過程及び軟骨変性過程についての基礎研究である。
臨床研究では、膝OAの早期から初期変化を起こすリスク因子としてのMMEと骨棘の関連性を示すことが大きな目標であり、これには膝OAという疾患が緩徐な進行過程を示すため、多くの登録数と長期にわたる観察期間を持つコホートを用いることが必要となる。その実現に向けて、H30年度には米国NIHが持つOAIのデータを取得することができた。次年度以降この解析を進める。特にこの6000名を超えるデータの中でも、発症前の早期膝OAのデータの抽出を行うことは容易ではないが、これについても共同研究者のスウェーデン・Lund大学のEnglund博士からその情報提供を受けており、対象者の抽出と解析が進められるものと考えている。
基礎研究についても、軟骨及び滑膜のECMに存在するヘパラン硫酸プロテオグリカンであるパールカンの機能解析を通じて、骨棘の形成過程の早期の病態である滑膜に存在する間葉系細胞の軟骨分化の機序についての新たな知見を得ることができた。次年度は、今年度に得た知見の論文化を進める。さらに、軟骨及び滑膜に発現し膝OA初期の変化の一つである軟骨のヒアルロン酸分解の機序についても、新規HA分解因子であるHybid遺伝子欠損マウスを用いた膝OAモデルを順調に進めることができた。次年度は、このモデルの解析を進め、膝OA早期のヒアルロン酸分解の遅延が可能か否か、そして関節軟骨の変性や分解も阻害可能か否かを検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
平成30年度は、上述の如く、概ね順調に計画を進めることができた。大きくは臨床研究と基礎研究の2本立てからなる本計画において、基礎研究で使用する研究費が当初の予定よりも少なかったことが次年度使用額を生じた主な理由である。
平成31年度は、当初の計画通り基礎研究を進めるとともに、平成30年度の臨床研究の結果から生じた疑問を解決するため、基礎研究も進めていくため、実験に使用するために研究費を使用する割合が増加することが予想される。
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[Journal Article] The transcription factor AmeloD stimulates epithelial cell motility essential for tooth morphology2019
Author(s)
Chiba Y, He B, Yoshizaki K, Ishijima M, K.E.Bleck K, Stempinski E, Chu E, Nakamura T,Iwamoto T,de Vega S, Saito K, Fukumoto S, Yamada Y
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 294
Pages: 3406-3418
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Identification of the Novel Tooth-Specific Transcription Factor AmeloD2018
Author(s)
He B., Chiba Y., Li H., de Vega S., Tanaka K., Yoshizaki K., Ishijima M., Yuasa K.,nIshikawa M., Rhodes C., Sakai K., Zhang P., Fukumoto S., Zhou X., Yamada Y.
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Journal Title
Journal of Dental Research
Volume: 98
Pages: 234～241
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] 早期膝OAの臨床病態 -軟骨成分を加味した骨棘と半月板逸脱の関連-2018
Author(s)
石島旨章, 羽田晋之介, 金子晴香, 劉立足, 青木孝子, 根岸義文, 百枝雅裕, 久保田光昭, 長尾雅史, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 岡田保典, 金子和夫
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Journal Title
The BONE
Volume: 32
Pages: 45-53
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[Presentation] Vitamin D status is asociated with mineralization of osteophyte in patients with knee osteoarthritis2018
Author(s)
Momoeda M, Kaneko H, Liu L, Hada S, Arita H, Aoki T, Kinoshita M, Negishi Y, Okada Y, Kaneko K, Ishijima M
Organizer
Osteoarthritis Reaseach Society International (OARSI) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Mobility and muscular power of lower limbs in elderlies without knee pain with Kellgren-Lawrence (K/L) grade 3 of knee osteoarthritis (OA) were inferior to those in elderlies without knee pain with K/L grade 2 of knee OA -A population-based cohort study “Sportology Core Study 2”2018
Author(s)
Liu L, Ishijima M, Kaneko H, Hada S, Arita H, Aoki T, Negishi Y, Momoeda M, Someya Y, Tamura Y, Watada H, Kawamori R, Kaneko K
Organizer
Osteoarthritis Reaseach Society International (OARSI) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Component ratio of cartilage and bone parts of osteopyte in early-stage knee OA -A Sportology Core Study2018
Author(s)
Negishi N, Ishijima M, Kaneko H, Aoki T, Liu L, Arita H, Momoeda M, Hada S, Tamura Y, Watada Y, Kawamori R, Kaneko K
Organizer
Osteoarthritis Reaseach Society International (OARSI) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prophalaxis of incidence of deep vein thrombosis (VTE) in lower limbs after total knee arthroplasty (TKA) in patients with knee osteoarthritis by eicosapentaenoic acid (EPA) administration -a case-control study2018
Author(s)
Shiozawa J, Ishijima M, Kaneko H, Nagayama M, Shimizu M, Miyazaki T, Shimada K, Liu L, Takazawa Y, Ikeda H, Daida H, Kaneko K
Organizer
Osteoarthritis Reaseach Society International (OARSI) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Gait speed is associated with medial meniscus extrusion in patients from early- to end-stage knee osteoarthritis2018
Author(s)
Arita H, Kaneko H, Ishijima M, Ishibashi M, Hada S, Liu L, Negishi Y, Momoeda M, Aoki T, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K
Organizer
Osteoarthritis Reaseach Society International (OARSI) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Comparison verification between texture analysis based on T2map MRI and histological analysis of the meniscal degeneration in patients with knee osteoarthritis2018
Author(s)
Aoki T, Ishijima M, Kaneko H, Hada S, Liu L, Arita H, Kinoshita M, Negishi Y, Momoeda M, Tamura Y, Watada H, Kawamori R, Kaneko K
Organizer
Osteoarthritis Reaseach Society International (OARSI) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Association between the hypertrophy and the extrusion of medial meniscus using 3T MRI in patients with knee osteoarthriti2018
Author(s)
Hada S, Ishijima M, Kaneko H, Liu L, Kinoshita M, Arit H, Aoki T, Takazawa Y, Ikeda H, Tomita Y, Kusunose K, Okada Y, Kaneko K
Organizer
Osteoarthritis Reaseach Society International (OARSI) 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] 羽田晋之介, 石島旨章, 金子晴香, 有田均,永山正隆, 齋田良知,高澤祐治,池田浩,富田善雅, 岡田保典, 金子和夫2018
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[Presentation] 内側半月板逸脱は脛骨内側骨棘形成とともに進行する -前十字靭帯再建術例の縦断研究2018
Author(s)
羽田晋之介, 石島旨章, 金子晴香, 有田均,永山正隆, 齋田良知,高澤祐治,池田浩,富田善雅, 岡田保典, 金子和夫
Organizer
第10回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会(JOSKAS)
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[Presentation] 初期変形性膝関節症患者の臨床症状と階段１歩行周期時間との関係2018
Author(s)
有田均, 金子晴香, 石島旨章, 石橋雅義, 羽田晋之介, 木下真由子, 塩澤淳, 劉立足, 根岸義文, 百枝雅裕, 長尾雅史, 齋田良知, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
Organizer
第46回日本関節病学会
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