2019 Fiscal Year Research-status Report
早期変形性膝関節症の病態解析：半月板逸脱・骨棘・ヒアルロン分解の病態とその関連
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18K09082
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
石島 旨章 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70365576)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 変形性膝関節症 / 軟骨摩耗 / 骨棘 / 半月板逸脱 / ヒアルロン酸 / 軟骨下骨 / 滑膜炎 / 骨髄異常陰影 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、変形性膝関節症(膝OA)の早期の病態に焦点をあて、我々の過去の研究成果をふまえ、主に骨棘と半月板逸脱（MME）、そしてヒアルロン酸(HA)分解の機序について、基礎及び臨床の両面から行うことで、膝OAの関節軟骨の摩耗の機序解明を目指している。
[1] プロトン強調MRI像(PDWI)を用いた骨棘の評価：膝OAの骨棘は、病態の二次的な反応性変化であり、疾患の発症や進行には重要な役割を持たないと考えられてきた。しかし、近年骨棘は軟骨摩耗よりも先に発生しており、さらに、我々は、T2マッピングMRIを用いて膝OAの骨棘は骨成分に加え軟骨成分が存在し、それが早期から形成され、さらに脛骨近位内側の骨棘幅がMMEと密接に相関することを示した(ART2017)。しかし、T2マッピング一般的ではない。そのため、PDWI MRI像を用いて骨棘の評価が正確に可能であること示した。
[2] MME進行と骨棘幅拡大の関連性の検討：我々が示した「MMEの程度は、脛骨近位内側の骨棘幅と密接に関連する」というエビデンスが広く一般的に認められる現象であることを示すため、本学スポートロジーセンターにおいて展開してきた文京ヘルススタディーのデータベースを用い、また上記[1]で確立したPDWI MRI像を用いて解析を進めた。そして仮説の通り、1,000名を超える高齢者一般住民コホートではMMEがほぼ全例に認められ、そしてMMEは脛骨近位内側骨棘幅と関連し、かつ高い一致率を示すことを明らかにした。
[3] HYBID遺伝子欠損マウスの膝OAモデルでの解析：膝OA早期の変化としての軟骨のHA分解には、既知のHYAL2/CD44やHYAL1に加え、新規分子HYBIDが重要な役割を担う。HYBID遺伝子欠損マウスに膝OAを誘導し、Hybidの膝OAにおける病態解析を進めた
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記の如く、2019(H31/R1)年度には、[1]から[3]まですべての研究のサブテーマを順調に進めることができた。そして、本研究を立案するに至った「早期膝OAの機序」についての仮説について、それに矛盾することなく、さらにその仮説の信憑性を高めるに足りるデータを取得することができた。従って、計画通りに次年度も検討を重ねていきたいと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題は、変形性膝関節症(膝OA)について、大きく3つの柱から成り立っている。ひとつは、早期膝OAの進行因子としての内側半月板逸脱(MME)と骨棘の関連性を検討する臨床研究であり、他の二つは、膝OAの初期変化としての骨棘の形成過程及び軟骨変性過程についての基礎研究である。
臨床研究では、膝OAの早期から初期変化を起こすリスク因子としてのMMEと骨棘の関連性を示すことが大きな目標であり、これには膝OAという疾患が緩徐な進行過程を示すため、多くの登録数と長期にわたる観察期間を持つコホートを用いることが必要となる。その実現に向けて、2019年度には本学スポートロジーセンターにて進めている大規模コホート研究・文京ヘルススタディーのデータを用いて、高齢者では多くが早期から初期膝OAを呈し、そしてMMEは脛骨内側骨棘幅と密接に関連することを示す。そしてそれを日常臨床でも容易に捉えることができるようにするため、一般的なMRI撮影条件でそれを把握できるようにした。
2020年度は、すでに取得済である米国NIHが持つOAIのデータを用いて、全世界的にもこの現象が再現されることを示す。特にこの6000名を超えるデータの中でも、発症前の早期膝OAのデータの抽出を行うことは容易ではないが、これについても共同研究者のスウェーデン・Lund大学のEnglund博士からその情報提供を受けており、対象者の抽出と解析が進められるものと考えている。
基礎研究については、膝OAの重要な初期病変であることが示されつつある、骨棘の形成機序解明に向けて、新規ヒアルロン酸分解因子であるHybid遺伝子欠損マウスを用いた膝OAモデルの解析とともに、膝OA関節の骨棘と関節軟骨組織のプロテオミクス解析と、骨棘と関節軟骨細胞のスフェロイド（凝集体）による解析を進める。
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| Causes of Carryover |
2019(H31/R1)年度は、上述の如く、概ね順調に計画を進めることができた。大きくは臨床研究と基礎研究の2本立てからなる本計画において、両面において研究費をおおむね予定通りに使用した。
2020(R2)年度は、当初の計画通り基礎研究を進めるとともに、前年度までの臨床研究の結果から生じた疑問を解決するため、基礎研究も進めていく予定である。
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[Journal Article] Identification of the Novel Dental Epithelium-Specific Transcription Factor AmeloD2019
Author(s)
He B, Chiba Y, Li H, de Vega S, Tanaka K, Yoshizaki K, Ishijima M, Yuasa K, Ishikawa M, Rhodes C, Sakai K, Zhang P, Fukumoto S, Zhou X, Yamada Y
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Journal Title
J Dent Res
Volume: 98
Pages: 234-241
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The transcription factor AmeloD stimulates epithelial cell motility essential for tooth morphology2019
Author(s)
Chiba Y, He B, Yoshizaki K, Ishijima M, K.E.Bleck K, Stempinski E, Chu E, Nakamura T,Iwamoto T,de Vega S, Saito K, Fukumoto S, Yamada Y
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 294
Pages: 3406-3418
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Fibulin-7 is overexpressed in glioblastomas and modulates glioblastoma neovascularization through interaction with angiopoietin-12019
Author(s)
de Vega S, Kondo A, Suzuki M, Arai H, Jiapaer S, Sabit H, Nakada M, Ikeuchi T, Ishijima M, Arikawa-Hirasawa E, Yamada Y, Okada Y
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: 145
Pages: 2157-2169
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Bone marrow lesion is associated with disability for activities of daily living in patients with early stage knee osteoarthritis2019
Author(s)
Sadatsuki R, Ishijima M, Kaneko H, Liu L, Shinnosuke H, Futami I, Kinoshita M, Kubota M, Aoki T, Takazawa Y, Ikeda H, Okada Y, Kaneko K
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Journal Title
J Bone Miner Metab
Volume: 37
Pages: 529-536
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Skeletal muscle function and need for long-term care of urban elderly people in Japan (the Bunkyo Health Study): a prospective cohort study2019
Author(s)
Someya S, Tamura Y, Kaga H, Nojiri S, Shimada K, Daida H, Ishijima M, Kaneko K, Aoki S, Miida T, Hirayama S, Konishi S, Hattori N, Motoi Y, Naito H, Kawamori R, Watada H
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Journal Title
BMJ Open
Volume: 9
Pages: e031584
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Reproducibility, responsiveness and validation of the Tampa Scale for Kinesiophobia in patients with ACL injuries2019
Author(s)
Huang H, Nagao M, Arita H, Shiozawa J, Nishio H, Kobayashi Y, Kaneko H, Nagayama M, Saita Y, Ishijima M, Takazawa Y, Ikeda H, Kaneko K
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Journal Title
Health Qual Life Outcomes
Volume: 18
Pages: 150
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Osteophytes Formation Processes in Early Stage Knee Osteoarthritis in Human2019
Author(s)
Kaneko H, Arepati A, Arita H, Aoki T, Negishi Y, Momoeda M, Hada S, Liu L, Okada Y, Kaneko K, Ishijima I
Organizer
OARSI (Osteoarthritis Research Society International) 2019 World Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] The degeneration of medial meniscus in meniscal body and posterior horn shows a greater change than that in anterior horn according to the severity of medial meniscus extrusion in early- to primary-stage knee osteoarthritis2019
Author(s)
Hada S, Ishijima M, Kaneko H, Liu L, Arita H, Aoki T, Takazawa Y, Ikeda H, Nishiura T, Okada Y, Kaneko K
Organizer
OARSI (Osteoarthritis Research Society International) 2019 World Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] Association between medial meniscus extrusion (MME) and region of meniscal tear in middle aged and elderly population cohort -A Sportology Core Study2-2019
Author(s)
Aoki T, Ishijima M, Kaneko H, Negishi Y, Liu L, Arita H, Momoeda M, Tamura Y, Watada H, Kawamori R, Kaneko K
Organizer
OARSI (Osteoarthritis Research Society International) 2019 World Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] Role of synovial Perlecan in osteophyte formation in early stage knee osteoarthritis2019
Author(s)
Arita H, Kaneko H, Kinoshita M, Hada S, Sadatsuki R, Futami I, Negishi Y, Momoeda M, Liu L, Aoki T, Arikawa-Hirasawa E, Kaneko K, Ishijima M
Organizer
OARSI (Osteoarthritis Research Society International) 2019 World Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] Association between the osteophyte width, medial meniscus extrusion (MME), and meniscal tear in middle- and elderly-population cohort -A Sportology Core Study2-2019
Author(s)
Negishi Y, Ishijima M, Kaneko H, Aoki T, Liu L, Arita H, Momoeda M, Hada S, Tamura Y, Watada Y, Kawamori R, Kaneko K
Organizer
OARSI (Osteoarthritis Research Society International) 2019 World Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] Association between vitamin D status and mineralization disorder of osteophyte in middle aged and elderly population with Kellgren-Lawrence grade 2 of knee osteoarthritis -A Sportology Core Study 22019
Author(s)
Momoeda M, Kaneko H, Liu L, Hada S, Arita H, Aoki T, Kinoshita M, Negishi Y, Okada Y, Kaneko K, Ishijima M
Organizer
3.OARSI (Osteoarthritis Research Society International) 2019 World Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] 後根損傷を伴う内側半月の逸脱距離は他の損傷部位の半月板逸脱距離よりも大きい2019
Author(s)
青木孝子, 石島旨章, 金子晴香, 根岸義文, 劉立足, 有田均, 百枝雅裕, 田村好史, 綿田裕孝, 河盛隆造, 金子和夫
Organizer
第47回日本磁気共鳴医学会大会
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[Presentation] 高齢者住民コホート研究における年代別半月板逸脱幅と半月板病変の調査2019
Author(s)
青木孝子, 石島旨章, 金子晴香, 根岸義文, 劉立足, 有田均, 百枝雅裕, 田村好史, 綿田裕孝, 河盛隆造, 金子和夫
Organizer
第47回日本磁気共鳴医学会大会
Int'l Joint Research
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[Presentation] 高齢者のロコモに影響を与える変形性膝関節症の病態2019
Author(s)
石島旨章, 金子晴香, 有田均, 根岸義文, 百枝雅裕, 青木孝子, 劉立足, 黄輝, 塩澤淳, アルパティ・アディリ, 長尾雅史, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 田村好史, 綿田裕孝, 河盛隆造, 岡田保典, 金子和夫
Organizer
第37回日本骨代謝学会学術集会
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] 早期変形性膝関節症の骨棘形成における滑膜に発現するperlecanの機能解析2019
Author(s)
有田均, 金子晴香, 木下真由子, 羽田晋之介, 定月亮, 二見一平, 根岸義文, 百枝雅裕, 劉立足, 青木孝子, 平澤(有川)恵理, 金子和夫, 石島旨章
Organizer
第34回日本整形外科学会基礎学術集会
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[Presentation] 膝蓋下脂肪体(Hoffa’s fat pat)と脛骨前方骨棘との関連 -スポートロジーコアスタディー-2019
Author(s)
根岸義文, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 青木孝子, 有田均, 百枝雅裕, 羽田晋之介, 河盛隆造, 岡田保典, 金子和夫
Organizer
第34回日本整形外科学会基礎学術集会
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[Presentation] 初期変形性膝関節症における脛骨の骨棘長の位置的差異 -前方骨棘及び後方骨棘の比較2019
Author(s)
百枝雅裕 , 金子晴香, 石島旨章, 根岸義文, 有田均, 劉立足, 青木孝子, 羽田晋之介, 河盛隆造, 岡田保典, 金子和夫
Organizer
第34回日本整形外科学会基礎学術集会
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