早期変形性膝関節症の病態解析：半月板逸脱・骨棘・ヒアルロン分解の病態とその関連

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K09082
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 石島 旨章 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70365576)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 変形性膝関節症 / 軟骨摩耗 / 半月板逸脱 / ヒアルロン酸 / 軟骨下骨 / 滑膜炎 / 骨髄異常陰影 / Hybid

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、変形性膝関節症(膝OA)の早期の病態に焦点をあて、我々の過去の研究成果をふまえ、主に骨棘と内側半月板逸脱（MME）、そしてヒアルロン酸(HA)分解の機序について、基礎及び臨床の両面から解析を進め、膝OAの病態解明を目指している。
[1] 高齢者の歩行速度の決定因子としての膝OA構造変化：高齢者の寿命の規定因子の一つである歩行速度と関連するMRIにて検出できる膝OAの病態を検討した。65歳以上の高齢者74名（平均72.2歳、単純X線膝OA重症度：初期27%、進行期34%、末期39%）の歩行速度（0.73 m/s）の決定因子としてのMRIにて検出される膝OA病変（軟骨病変、骨髄異常陰影、軟骨下骨陥凹、軟骨下骨嚢胞、半月板損傷、骨棘、滑膜炎、MME）は、MMEであった。
[2] 高齢者のMMEと関連する膝OA構造変化：本学で展開中の高齢者住民コホート研究（約1,600名が対象）の初回測定値を用いて、高齢者のMMEと関連するMRIにて検出される膝OA病変を検討した。その結果、先行研究(Arthritis Res Ther 2017)と同じく、脛骨骨棘幅がMMEと一致し、かつ最も強い関連因子であった。
[3]　膝OAモデルによるHYBIDの機能解析：新規ヒアルロン酸分解酵素のHYBIDの遺伝子欠損マウスの膝OA誘導の解析を進め、膝OA早期の軟骨のHA分解には、既知のHYAL2/CD44やHYAL1に加え、Hybidが重要な役割を担うことを示した。
[4] 骨棘の軟骨成分の軟骨分化能の解析：骨棘の形成初期の制御に重要な、滑膜間葉系細胞からの軟骨分化の機序解明のため、関節軟骨由来の軟骨細胞を対照として、骨棘の軟骨成分から軟骨分化能の機序解析を進めた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

上記の如く、2020(令和2)年度には、[1]から[4]まですべての研究のサブテーマを順調に進めることができた。そして、本研究を立案するに至った「早期膝OAの機序」についての仮説について、それに矛盾することなく、さらにその仮説の信憑性を高めるに足りるデータを取得することができた。しかし、コロナウィルス感染症のまん延に伴い、国内外の学会が中止もしくは縮小あるいは中止となった。そのため、成果の発表が十分には行えなかった。そこで、研究期間をさらに1年延長し、研究を進めていきたいと考えている。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題は、変形性膝関節症(膝OA)について、大きく3つの柱から成り立っている。ひとつは、早期膝OAの進行因子としての内側半月板逸脱(MME)と骨棘の関連性を検討する臨床研究であり、他の二つは、膝OAの早期変化としての骨棘の形成過程及び軟骨変性過程についての基礎研究である。
臨床研究では、膝OAの早期から初期変化を起こすリスク因子としてのMMEと骨棘の関連性を示すことが大きな目標であり、これには膝OAという疾患が緩徐な進行過程を示すため、多くの登録数と長期にわたる観察期間を持つコホートを用いることが必要となる。その実現に向けて、2019年度から本学スポートロジーセンターにて大規模コホート研究・文京ヘルススタディーを進めている。
また、すでに取得済である米国NIHが持つOAIのデータを用いて、全世界的にもこの現象が再現されることを示す。特にこの6000名を超えるデータの中でも、発症前の早期膝OAのデータの抽出を行うことは容易ではないが、これについても共同研究者のスウェーデン・Lund大学のEnglund博士からその情報提供を受けている。
基礎研究については、膝OAの重要な早期病変であることが示されつつある、骨棘の形成機序解明に向けて、新規ヒアルロン酸分解因子であるHybid遺伝子欠損マウスを用いた膝OAモデルの解析とともに、膝OA関節の骨棘と関節軟骨組織のプロテオミクス解析と、骨棘と関節軟骨細胞のスフェロイド（凝集体）による解析をさらに進めていく

Causes of Carryover

2020(R2)年度は、上述の如く、概ね順調に計画を進めることができた。大きくは臨床研究と基礎研究の2本立てからなる本計画において、コロナウィルス感染症の蔓延拡大により、研究成果の発表を予定していた国際学会と国内学会が中止やweb上での開催となったため、旅費を中心に研究費を2021年度に持ち越しとなった。このため、2021(R3)年度も前年度までの臨床研究の結果から生じた疑問を解決するため、基礎及び臨床研究を進めることができるように申請の延長を願い出た。

Research Products

• [Journal Article] Validation and defining the minimal clinically important difference of the Japanese version of the IKDC Subjective Knee Form (2021)
  • Author(s): Huang Hui、Nagao Masashi、Arita Hitoshi、Nishio Hirofumi、Kaneko Haruka、Saita Yoshitomo、Ishijima Muneaki、Takazawa Yuji、Ikeda Hiroshi、Kaneko Kazuo
  • Journal Title: Journal of Orthopaedic Science Volume: 26 Pages: 149～155
  • DOI: 10.1016/j.jos.2020.02.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Remnant preservation provides good clinical outcomes after anterior cruciate ligament reconstruction (2021)
  • Author(s): Huang Hui、Nagao Masashi、Nishio Hirofumi、Kaneko Haruka、Saita Yoshitomo、Takazawa Yuji、Ikeda Hiroshi、Kaneko Kazuo、Ishijima Muneaki
  • Journal Title: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy Volume: Jan 2 Pages: Jan 2
  • DOI: 10.1007/s00167-020-06406-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Physiologic Leg Bowing is not a Physiologic Condition but Instead is Associated with Vitamin D Disorders in Toddlers (2020)
  • Author(s): Sakamoto Yuko、Ishijima Muneaki、Nakano Satoshi、Suzuki Mitsuyoshi、Liu Lizu、Tokita Akifumi、Kim Sung-Gon、Shimizu Toshiaki、Kaneko Kazuo、Nozawa Masahiko
  • Journal Title: Calcified Tissue International Volume: 106 Pages: 95～103
  • DOI: 10.1007/s00223-019-00619-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The actual knee function was not influenced by joint line obliquity after open-wedge high tibial osteotomy (2020)
  • Author(s): Kubota Mitsuaki、Kim Youngji、Sato Taisuke、Yamaguchi Junichiro、Ohno Ryuichi、Kaneko Kazuo、Ishijima Muneaki
  • Journal Title: SICOT-J Volume: 6 Pages: 4～4
  • DOI: 10.1051/sicotj/2020001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Implication of HYBID (Hyaluronan-Binding Protein Involved in Hyaluronan Depolymerization) in Hyaluronan Degradation by Synovial Fibroblasts in Patients with Knee Osteoarthritis (2020)
  • Author(s): Shiozawa Jun、de Vega Susana、Cilek Mehmet Z.、Yoshinaga Chiho、Nakamura Tomomi、Kasamatsu Shinya、Yoshida Hiroyuki、Kaneko Haruka、Ishijima Muneaki、Kaneko Kazuo、Okada Yasunori
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: 190 Pages: 1046～1058
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.01.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 変形性膝関節症の早期における半月板変性の機序 (2020)
  • Author(s): 石島旨章, 羽田晋之介, 金子晴香, 根岸義文, 百枝雅裕, 岡田保典, 金子和夫
  • Journal Title: 整形・災害外科 Volume: 63 Pages: 519-529
• [Journal Article] Reference values for the locomotive syndrome risk test quantifying mobility of 8681 adults aged 20?89 years: A cross-sectional nationwide study in Japan (2020)
  • Author(s): Yamada K Ito Yoichi M. Akagi M, Chosa E, Fuji T, Hirano K, Ikeda S, Ishibashi H, Ishibashi Y, Ishijima M, et al
  • Journal Title: Journal of Orthopaedic Science Volume: 25 Pages: 1084～1092
  • DOI: 10.1016/j.jos.2020.01.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Low bone mineral density due to secondary hyperparathyroidism in theGlatmTg(CAG‐A4GALT)mouse model of Fabry disease (2020)
  • Author(s): Maruyama Hiroki、Taguchi Atsumi、Mikame Mariko、Lu Hongmei、Tada Norihiro、Ishijima Muneaki、Kaneko Haruka、Kawai Mariko、Goto Sawako、Saito Akihiko、Ohashi Riuko、Nishikawa Yuji、Ishii Satoshi
  • Journal Title: FASEB BioAdvances Volume: 2 Pages: 365～381
  • DOI: 10.1096/fba.2019-00080
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced muscle strength of knee extensors is a risk factor for silent lacunar infarcts among Japanese elderly people: the Bunkyo Health Study (2020)
  • Author(s): Someya Y, Tamura Y, Kaga H, Sugimoto D, Kadowaki S, Suzuki R, Aoki S, Hattori N, Motoi Y, Shimada K, Daida H, Ishijima M, Kaneko K, Nojiri S, Kawamori R, Watada H
  • Journal Title: JCSM Clinical Reports Volume: 5 Pages: 79-85
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 変形性膝関節症の治療ガイド－経口非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の副作用（腎障害）予防の観点から－ (2020)
  • Author(s): 鶴岡秀一, 山縣邦弘, 中田研, 石島旨章, 比嘉辰伍, 津村弘
  • Journal Title: 整形外科 Volume: 71 Pages: 787-793
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 変形性関節症におけるバイオマーカーの現状 (2020)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 金子和夫
  • Journal Title: 糖尿病・内分泌代謝科 Volume: 51 Pages: 264-269
• [Presentation] Medial meniscus extrusion is a risk factor for knee pain in elderlies who didn’t need clinical care on their knee - The Bunkyo Healthy Study (2020)
  • Author(s): Huang H, Ishijima M, Kaneko H, Liu L, Aoki T, Negishi Y, Momoeda M, Ganao M, Tamura Y, Kawamori R, Kaneko K
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S155
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Osteophyte can be accurately evaluated by the proton density weighted fat suppression images on MRI (2020)
  • Author(s): Negishi Y, Ishijima M, Kaneko H, Aoki T, Liu L, Arita H, Momoeda M, Arepati A, Ji X, Huang H, Someya Y, Tamura Y, Watada Y, Kawamori R, Kaneko K.
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S276-S277
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Medial meniscus extrusion (MME) is associated with tibial osteophyte width in elderly populations -The Bunkyo Health Study (2020)
  • Author(s): Negishi Y, Ishijima M, Kaneko H, Aoki T, Liu L, Arita H, Momoeda M, Arepati A, Ji X, Huang H, Someya Y, Tamura Y, Watada Y, Kawamori R, Kaneko K
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S288-S289
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Meniscal degeneration in medial meniscus is associated with medial meniscal extrusion in elderly populations -The Bunkyo Health Study- (2020)
  • Author(s): Aoki T, Ishijima M, Kaneko H, Liu L, Negishi Y, Momoeda M, Adili A, Tamura Y
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S291-S292
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vitamin D levels are inversely associated with osteophyte formation in elderly women, but not men - A population-based cohort study “The Bunkyo Health Study” (2020)
  • Author(s): Liu L, Ishijima M, Kaneko H, Aoki T, Negishi Y, Momoeda M, Someya Y, Tamura Y, Watada Y, Kawamori R, Kaneko K
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S293-S294
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Osteophyte formation is associated with synovitis in osteoarthritis -The Bunkyo Health Study (2020)
  • Author(s): Arepati A, Ishijima M, Kaneko H, Aoki T, Liu L, Negishi Y, Momoeda M, Arita H, Ji X, Hung H, Someya Y, Tamura Y, Watada U, Kawamori R, Kaneko K.
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S112-S113
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The osteophyte widths of the anterior lesion of tibia are longer than those of the medial lesion of tibia in elderlies -The Bunkyo Health Study (2020)
  • Author(s): Arepati A, Ishijima M, Kaneko H, Aoki T, Liu L, Negishi Y, Liu L, Arita H, Momoeda M, Ji X, H, Someya Y, Tamura Y, Watada U, Kawamori R, Kaneko K
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S294
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Prevalence of medial meniscus extrusion in elderly persons -The Bunkyo Health Study- (2020)
  • Author(s): Kaneko H, Ishijima M, Aoki T, Negishi Y, Liu L, Arita H, Momoeda M, Arepati A, Someya Y, Tamura Y, Watada Y, Kawamori R, Kaneko K.
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S294-S295
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Association between medial meniscus extrusion in knee osteoarthritis and Locomotive syndrome in the elderly population -The Bunkyo Health Study- (2020)
  • Author(s): Momoeda M, Kaneko H, Liu L, Hada S, Arita H, Aoki T, Kinosahita M, Negishi Y, Someya Y, Tamura Y, Watada Y, Kawamori R, Okada Y, Kaneko K, Ishijima M
  • Organizer: Osteoarthritis Cartilage, 28:S301
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ishijima M (2020)
  • Author(s): Pathology of meniscus extrusion and cartilage destruction in early-stage knee osteoarthritis
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 高齢者住民コホートの進行期変形性膝関節症でも初期より移動機能は低下している －スポートロジーコアスタディー- (2020)
  • Author(s): 黄輝, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 青木孝子, 根岸義文, 百枝雅裕, 長尾雅史, 田村好史, 河盛隆造, 金子和夫
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] 変形性膝関節症発症及び進行に関わる因子・内側半月板逸脱が骨棘幅より大きくなるリスク因子 -スポートロジーコアスタディー- (2020)
  • Author(s): 根岸義文, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 青木孝子, 有田均, 塩澤淳, 百枝雅裕, アルパティ アディリ, 田村好史, 河盛隆造, 金子和夫
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] 変形性膝関節症の発症及び進行リスク因子・内側半月板逸脱は脛骨骨棘幅と関連する -スポートロジーコアスタディー- (2020)
  • Author(s): 根岸義文, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 青木孝子, 有田均, 塩澤淳, 百枝雅裕, アルパティ アディリ, 田村好史, 河盛隆造, 金子和夫
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] 高齢者の変形性膝関節症と半月板逸脱の有病率 -高齢者住民コホート研究・スポートロジーコアスタディー- (2020)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 根岸義文, 劉立足, 青木孝子, 有田均, 百枝雅裕, 塩澤淳1,アルパティ アディリ, 田村好史, 河盛隆造, 金子和夫
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] 高齢者の変形性膝関節症と内側半月板損傷と断裂の有病率 -高齢者住民コホート研究・スポートロジーコアスタディー- (2020)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 根岸義文, 劉立足, 青木孝子, 有田均, 百枝雅裕, 塩澤淳, アルパティ アディリ, 田村好史, 河盛隆造, 金子和夫
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] 青壮年のロコモと活動性の関連 -ResearchKitアプリ「ロコモニタープラス」を用いた全国規模調査 (2020)
  • Author(s): 吉村祐輔, 石島旨章, 金子晴香, 長尾雅史, 石橋雅義, 平澤(有川)恵理, 町田修一, 内藤久士, 金子和夫, 木南英紀
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] 高齢者住民コホートにおけるロコモ度と変形性膝関節症に伴う半月板逸脱との関連 -スポートロジーコアスタディー- (2020)
  • Author(s): 百枝雅裕, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 青木孝子, 根岸義文, 有田均, 塩澤淳, アルパティ アディリ, 田村好史, 河盛隆造, 金子和夫
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] 変形性膝関節症の病態に則した治療 -健康寿命延伸の実現に向けて今できること- (2020)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 変形性関節症の病態：臨床研究からの知見 (2020)
  • Author(s): 石島旨章, 金子晴香, 有田均, 塩澤淳, 根岸義文, 百枝雅裕, 劉立足, 青木孝子, 季翔, アルパティ・アディリ , 羽田晋之介, 福里晋, 若山貴則, 内野小百合, 長尾雅史, 永山正隆, 斎田良知, 高澤祐治, 池田浩, 田村好史, 綿田裕孝, 河盛隆造, 岡田保典, 金子和夫
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 生涯にわたる骨粗鬆症の治療の実際 (2020)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第69回東日本整形災害外科学会
  • Invited
• [Presentation] 非定型大腿骨骨折の病態とその制御 (2020)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第35回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Invited
• [Presentation] 変形性膝関節症の疼痛の病態と治療のアップデート (2020)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第47回日本股関節学会
  • Invited
• [Presentation] 早期膝OAにおける活動性低下と軟骨下骨病変の関連 (2020)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第48回日本関節病学会
  • Invited
• [Presentation] 早期変形性膝関節症とbone marrow lesion (2020)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第48回日本関節病学会
  • Invited
• [Presentation] ロコモ原因疾患としての骨粗鬆症と変形性膝関節症 -共通点と相違点から病態 と治療を考える- (2020)
  • Author(s): 石島旨章
  • Organizer: 第140回西日本整形・災害外科学会
  • Invited
• [Presentation] 末期変形性膝関節症のMRI上の病態における手術のリスク因子の検討 (2020)
  • Author(s): 金子晴香, 石島旨章, 根岸義文, 劉立足, 青木孝子, 百枝雅裕, アルパティ・アディリ, 武田純, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第12回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会(JOSKAS)・第46回日本整形外科スポーツ医学会学術集会(JOSSM)
• [Presentation] 変形性膝関節症のMRI上の骨髄異常陰影と関連する病態 (2020)
  • Author(s): 有田均, 金子晴香, 石島旨章, 根岸義文, 劉立足, 青木孝子, 百枝雅裕, アルパティ・アディリ, 高澤祐治, 池田浩, 金子和夫
  • Organizer: 第12回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会(JOSKAS)・第46回日本整形外科スポーツ医学会学術集会(JOSSM)
• [Presentation] MRIプロトン強調脂肪抑制画像を用いた骨棘幅の新たな評価測定法 (2020)
  • Author(s): 根岸義文、石島旨章、金子晴香、劉立足、青木孝子、百枝雅裕、アルパティ・アディリ、有田均、塩澤淳、武田純、金子和夫
  • Organizer: 第12回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会(JOSKAS)・第46回日本整形外科スポーツ医学会学術集会(JOSSM)
• [Presentation] 単純X線にて内側半月板逸脱幅が推定可能である -文京ヘルススタディー- (2020)
  • Author(s): 百枝雅裕, 石島旨章, 金子晴香, 劉立足, 青木孝子, 根岸義文, アルパティ・アディリ, 有田均, 塩澤淳, 武田純, 金子和夫
  • Organizer: 第12回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会(JOSKAS)・第46回日本整形外科スポーツ医学会学術集会(JOSSM)
• [Book] 長引く膝の痛みに対する治療戦略【電子版付】 (2020)
  • Author(s): 池内昌彦
  • Total Pages: 232
  • Publisher: 日本医事新報社
  • ISBN: 978-4-7849-5780-4
• [Book] 脊椎転移パーフェクト診療 (2020)
  • Author(s): 髙木 辰哉
  • Total Pages: 272
  • Publisher: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22604-7
• [Book] ハッピーエイジング (2020)
  • Author(s): 佐藤信紘
  • Total Pages: 256
  • Publisher: 毎日新聞出版
  • ISBN: 9784620326276
• [Remarks] 変形性膝関節症
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/hospital/clinic/seikei/about/disease/kanja02_01.html