2020 Fiscal Year Annual Research Report
The therapeutic potential of GLP-1 receptor antagonists for the treatment of spinal cord injury
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18K09084
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
加藤 裕幸 東海大学, 医学部, 講師 (40348678)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 雅彦 東海大学, 医学部, 教授 (40220925)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脊髄損傷 / 小胞体ストレス / GLP-1受容体作動薬 / エキセナチド / オリゴデンドロサイト前駆細胞 / オリゴデンドロサイト / アポトーシス / マクロファージ極性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれは脊髄損傷後の二次障害における小胞体ストレスに着目し，小胞体ストレス応答能が相対的に低いオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)が小胞体ストレスを介したアポトーシスで失われることを確認してきた．本研究では，脊髄損傷ラットモデルに小胞体ストレス応答能増強作用が指摘されている糖尿病治療薬のグルカゴン用ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬（エキセナチド）を投与し，その効果を検証した． 10週齢雌SDラットでIH impactorを用いて第10胸椎高位に脊髄圧挫損傷を作成した．治療群では損傷直後と受傷後7日にエキセナチドを，対照群ではPBSを皮下投与し，椎弓切除のみの群との3群間で比較した．
エキセナチド投与による血糖値への有意な変化は認めず，有害事象も生じなかった．治療群では損傷脊髄内でのpro-apoptotic transcription factorであるCHOPは抑制され，対照的に小胞体ストレスに対し細胞保護的に働く小胞体シャペロンであるGRP78は増加した．OPCの細胞数は損傷後14日においてエキセナチド投与群で有意に高く，対照群と比べて治療群で有意な後肢運動機能の改善を認めた．エキセナチド投与により損傷脊髄での小胞体ストレス上昇が抑制され，オリゴデンドロサイト系神経細胞のアポトーシスが抑制されることによって運動機能の改善を得たと考えられた．
また脊髄損傷後，脊髄内に遊走するマクロファージの極性に関するエキセナチドの影響も検証した．エキセナチド投与により、損傷後3日と7日目に抗炎症/組織修復に関与するM2マクロファージが有意に増加し，炎症/組織傷害に関連するM1マクロファージは有意差を認めなかったものの治療群ではその増加は小さかった．エキセナチド投与はマクロファージの極性をM2にシフトさせることで、抗炎症作用や組織修復効果を高めている可能性が示唆された．
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