Development of novel anti-sarcoma drug based on PAI-1 regulation

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K09096
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 菊地 克史 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (00602062)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 信吾 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (40462220) ; 麻生 義則 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (50345279)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: PAI-1 / 肉腫

Outline of Annual Research Achievements

抗がん剤が大半の骨軟部肉腫に作用し難いことは、肉腫治療における大きな課題である。また、高悪性肉腫の場合は、肉眼的には完全に肉腫を切除できた場合でも、しばしば再発や転移が問題となり、このような症例は抗がん剤治療のみではコントロールができず、予後不良となる。このため、抗がん剤に代わるもしくは抗がん剤と併用する新たな肉腫治療薬が希求されている。肉腫の増殖および転移のメカニズムはよくわかっておらず、そのため有効な治療薬の開発は著しく遅れている。肉腫は化学療法や放射線治療に対する感受性は低く、再発や遠隔転移を発症した肉腫患者の予後は極めて不良である。肉腫細胞はPAI-1を高発現して、自らの生存、浸潤、転移能などを担保する。本研究では新規PAI-1阻害薬を用いた新規肉腫治療の可能性を検証するべく、以下の研究を行うことを目的としている。・ヒト肉腫細胞、肉腫幹細胞におけるPAI-1の発現解析およびPAI-1阻害剤投与による増殖能、浸潤能への影響の解析
・がん幹細胞ニッチによる肉腫幹細胞の制御機構およびPAI-1が果たす役割の解明
・肉腫発症遺伝子改変マウスモデルを用いたPAI-1の発現解析、肉腫の増殖能、転移能、マウスの生存曲線に対するPAI-1阻害剤単独投与、および抗がん剤との併用効果の検証・in vivoにおける肉腫幹細胞の可視化とがん幹細胞ニッチの同定。
本年度はマウス肉腫モデルであるp53欠損マウス、およびNT2cre-p53floxedマウスから摘出された肉腫サンプルを用いて、PAI-1の発現をqPCR法、免疫染色法を用いて解析した。その結果、PAI-1は肉腫に発現すること、その発現量には個体差があることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予想通り、肉腫サンプルにおいてPAI-1の発現が確認できた。発現量はサンプルによってまちまちだが、中には高発現するサンプルも認められた。

Strategy for Future Research Activity

ヒト肉腫細胞様細胞株を収集し、それぞれのPAI-1発現を解析する。PAI-1発現量と遊走能、蔵相能の相関を検討する。高発現細胞株にPAI-1阻害剤を投与し、遊走能や増殖能などに対する影響を解析する。

Causes of Carryover

次年度使用額は小額であり端数である。消耗品購入に充当する。