Progression mechanisms of castration-resistant prostate cancer regulated by metabolism of extracellular matrix

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09131
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 藤原 雅也 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (10751688)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉村 芳樹 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (90179151) ; 渡邉 昌俊 三重大学, 医学系研究科, 教授 (90273383) ; 石井 健一朗 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (90397513)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / 線維芽細胞 / 三次元的な細胞形態 / 培養基質 / 腫瘍内血管 / 細胞外マトリックス / ヒドロキシプロリン

Outline of Annual Research Achievements

１つ目の実験として、アンドロゲンにより制御される腫瘍内血管をin vitro３次元培養系で再現することを目的に、アンドロゲン感受性ヒト前立腺癌LNCaP細胞、市販の正常ヒト前立腺間質細胞PrSCおよびヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECを用いて、培養基質上でのin vitro混合培養実験を施行した。培養開始から48時間後に培養基質上で形成した細胞塊を組織学的に解析した結果、LNCaP細胞層と、PrSCおよびHUVECの混合層という２層に分かれていることが判明した。また、混合層においてHUVECは管腔構造を形成しておらず、PrSCと混在していることを明らかにした。理由として、PrSC、HUVECどちらも間質細胞であり、上皮細胞のような極性を有していないことに起因していると考えている。
次に、癌関連線維芽細胞由来細胞外マトリックスの分解産物であるアミノ酸（ヒドロキシプロリン）がアンドロゲン非存在下における前立腺癌細胞へのエネルギー源となっていることを検証する目的で、前立腺癌患者の針生検組織から初代培養して得られた８種類の線維芽細胞pcPrFs (-M5, -M7, -M10, -M23, -M24, -M26, -M28, -M31)を培養基質上で培養し、48時間後の培養上清に含まれるヒドロキシプロリン量を測定した。その結果、PrSCに比較して、M5, M7, M23, M24はヒドロキシプロリン量が高いものの、M10, M26, M28, M31はPrSCと同程度であった。また、pcPrFsを培養基質上でLNCaP細胞とin vitro混合培養した場合、LNCaP+M24群でのみ、ヒドロキシプロリン量が顕著に低値を示した。理由として、M24は直接的にLNCaP細胞を悪性化させる線維芽細胞であり、悪性化したLNCaP細胞ではヒドロキシプロリンの消費が激しくなるため、と推察している。

Research Products

• [Journal Article] Heterogeneous induction of an invasive phenotype in prostate cancer cells by co-culturing with patient-derived fibroblasts. (2021)
  • Author(s): Ishii K, Nakagawa Y, Matsuda C, Katoh D, Ichishi M, Shirai T, Hirokawa Y, Fujiwara M, Sugimura Y, Watanabe M.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/jcb.29893
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SOX11-induced decrease in vimentin and an increase in prostate cancer cell migration attributed to cofilin activity. (2020)
  • Author(s): Hirokawa YS, Kanayama K, Kagaya M, Shimojo N, Uchida K, Imai H, Ishii K, Watanabe M.
  • Journal Title: Experimental and Molecular Pathology Volume: 117 Pages: 104542-104550
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2020.104542
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP2 suppresses genomic instability induced by androgens in the epithelial cells of prostate glands. (2020)
  • Author(s): Mahmud MRA, Ishii K, Bernal-Lozano C, Delgado-Sainz I, Toi M, Akamatsu S, Fukumoto M, Watanabe M, Takeda S, Cortes-Ledesma F, Sasanuma H.
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 25 Pages: 450-465
  • DOI: 10.1111/gtc.12770
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Castration-induced stromal remodeling disrupts the reconstituted prostate epithelial structure. (2020)
  • Author(s): Kajiwara S, Ishii K, Sasaki T, Kato M, Nishikawa K, Kanda H, Arima K, Watanabe M, Sugimura Y.
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 100 Pages: 670-681
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0352-4
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 線維芽細胞の老化は前立腺癌関連線維芽細胞様分化の獲得なのか？ (2020)
  • Author(s): 中川 泰久、石井 健一朗、藤原 雅也、一志 真子、加藤 大祐、松田 知世、白井 拓、広川 佳史、杉村 芳樹、渡邉 昌俊
  • Organizer: 第109回 日本病理学会総会
• [Presentation] 線維芽細胞による前立腺癌細胞の揺らぎとアンドロゲン感受性の関係 (2020)
  • Author(s): 松田 知世、石井 健一朗、中川 泰久、白井 拓、佐々木 豪、広川 佳史、井口 和弘、渡邉 昌俊
  • Organizer: 第109回 日本病理学会総会
• [Presentation] 一次線毛動態を指標にした前立腺癌細胞に反応する線維芽細胞の同定 (2020)
  • Author(s): 白井 拓、石井 健一朗、中川 泰久、藤原 雅也、一志 真子、松田 知世、広川 佳史、杉村 芳樹、稲垣 昌樹、渡邉 昌俊
  • Organizer: 第109回 日本病理学会総会
• [Presentation] Direct contact of heterogeneous fibroblasts with cancer cells regulates the invasive phenotype of prostate cancer cells (2020)
  • Author(s): Kenichiro Ishii, Yasuhisa Nakagawa, Taku Shirai, Masako Ichishi, Masaya Fujiwara, Daisuke Kato, Chise Matsuda, Yoshifumi Hirokawa, Yoshiki Sugimura, Masaki Inagaki, Masatoshi Watanabe
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2020
• [Presentation] Heterogenous induction of cadherin switching in prostate cancer cells by co-culturing with activated fibroblasts (2020)
  • Author(s): Yasuhisa Nakagawa, Kenichiro Ishii, Chise Matsuda, Masaya Fujiwara, Daisuke Kato, Taku Shirai, Yoshifumi Hirokawa, Yoshiki Sugimura, Masatoshi Watanabe
  • Organizer: 第79回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Tumor suppressor gene expression in prostate cancer cells is altered by fibroblasts in a cell-specific manner (2020)
  • Author(s): Chise Matsuda, Kenichiro Ishii, Yasuhisa Nakagawa, Taku Shirai, Yoshifumi Hirokawa, Kazuhiro Iguchi, Masatoshi Watanabe
  • Organizer: 第79回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Primary cilia dynamics in fibroblasts visualize the response to prostate cancer cells (2020)
  • Author(s): Taku Shirai, Kenichiro Ishii, Yasuhisa Nakagawa, Daisuke Kato, Masaya Fujiwara, Chise Matsuda, Yoshifumi Hirokawa, Yoshiki Sugimura, Masaki Inagaki, Masatoshi Watanabe
  • Organizer: 第79回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] 血液製剤廃棄率削減の取り組み (2020)
  • Author(s): 河内 亮介、桐山 裕加里、長谷川 雄亮、柴山 貴巳、藤原 雅也
  • Organizer: 第74回 国立病院総合医学会
• [Presentation] 当院における病理診断結果漏れ防止対策について (2020)
  • Author(s): 鈴木 彩華、永田 かおり、柴山 貴巳、藤原 雅也
  • Organizer: 第74回 国立病院総合医学会