去勢抵抗性前立腺癌オルガノイドの樹立とその解析による個別化医療の確立

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K09134
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 亭島 淳 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (20397962)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松原 昭郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (10239064) [Withdrawn] ; 坂本 直也 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (20571798) ; 安井 弥 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (40191118) ; 林 哲太郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (60612835) ; 神明 俊輔 広島大学, 病院(医), 助教 (70749936) [Withdrawn] ; 井上 省吾 広島大学, 病院(医), 講師 (90457177)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / オルガノイド / 泌尿器癌 / 薬剤耐性

Outline of Annual Research Achievements

限局性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）、前立腺肥大症の組織に加え、腎細胞癌、尿路上皮癌の組織についても患者個別のオルガノイド樹立に取り組んだ。泌尿器癌全般に対象を広げたが、やはり症例によってオルガノイドの樹立が容易な症例、樹立できても維持が極めて短期間にとどまる症例、樹立できなかった症例がみられた。この理由としては、由来した組織の保存状態、患者個別の要因、組織学的特性に関連した要因などが考えられた。
前年度までの研究でCRPCにおけるドセタキセル耐性と関連が示唆されたKIFC1について、その機能解析を行い、さらにKIFC1阻害薬CW069処理によるオルガノイド並びに前立腺がん細胞株のドセタキセル感受性の変化について解析した。
前立腺癌オルガノイドでKIFC1の発現を解析し、高発現症例と低発現症例でドセタキセルの感受性を見たところ、KIFC1高発現症例は有意にドセタキセルの感受性が不良であった。KIFC1の発現が低い前立腺癌オルガノイドに対してKIFC1強制発現株を作成、KIFC1強制発現前立腺癌オルガノイドはドセタキセル感受性が不良であった。さらにKIFC1阻害薬であるCW069について前立腺癌オルガノイドを用いて解析したところ、KIFC1高発現例で、有意に細胞増殖を阻害した。また正常前立腺オルガノイドでは細胞増殖の効果を認めず、癌特異的に作用している可能性が示唆された。
前立腺肥大症における5α還元酵素阻害剤の治療抵抗性に関与する分子の同定を明らかにすることを目指し前立腺肥大症からオルガノイドを樹立した。5α還元酵素阻害剤耐性オルガノイド樹立を目標に、5α還元酵素阻害剤を添付し、長期培養を試みたが、途中で発育しなくなり、耐性株の樹立は困難であった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

いったん樹立したオルガノイドの維持が困難なケース、オルガノイドの樹立そのものが困難なケースは存在するものの、他の泌尿器癌を含めいくつかの遺伝子に関しては機能解析に成功しており、一定の成果に到達したと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

前立腺癌、前立腺肥大症の症例に加えて他の泌尿器癌についてトライすることによって徐々に成功率を改善につながっている。安定して樹立されたオルガノイドについては、これらを用いた薬剤耐性の分子機構についての解析を随時進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Microtubule-associated protein tau (MAPT) is a promising independent prognostic marker and tumor suppressive protein in clear cell renal cell carcinoma. (2020)
  • Author(s): Han X, Sekino Y, Babasaki T, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Matsubara A.
  • Journal Title: Urol Oncol Volume: 38.695e Pages: 9-17
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.02.010.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of radiological morphology of clinical T1 renal cell carcinoma on the prediction of upstaging to pathological T3. (2020)
  • Author(s): Teishima J, Hayashi T, Kitano H, Sadahide K, Sekino Y, Goto K, Inoue S, Honda Y, Sentani K, Awai K, Yasui W, Matsubara A.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol. Volume: 50(4) Pages: 473-478
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz154.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Claspin overexpression is associated with high-grade histology and poor prognosis in renal cell carcinoma. (2020)
  • Author(s): Kobayashi G, Sentani K, Babasaki T, Sekino Y, Shigematsu Y, Hayashi T, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Sasaki N, Yasui W.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 111(3) Pages: 1020-1027.
  • DOI: 10.1111/cas.14299.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Predictors of poor response to first-generation anti-androgens as criteria for alternate treatments for patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer. (2020)
  • Author(s): Fukuoka K, Teishima J, Nagamatsu H, Inoue S, Hayashi T, Mita K, Shigeta M, Kobayashi K, Kajiwara M, Kadonishi Y, Tacho T, Matsubara A.
  • Journal Title: Int Urol Nephrol. Volume: 52(1) Pages: 77-85.
  • DOI: 10.1007/s11255-019-02281-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TUBB3 Reverses Resistance to Docetaxel and Cabazitaxel in Prostate Cancer. (2019)
  • Author(s): Sekino Y, Han X, Kawaguchi T, Babasaki T, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Shiota M, Yasui W, Matsubara A.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 20(16) Pages: E3936.
  • DOI: 10.3390/ijms20163936.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C-reactive protein can be used to predict the therapeutic effects of nivolumab in patients with metastatic renal cell carcinoma. (2019)
  • Author(s): Teishima J, Murata D, Hasegawa Y, Moriyama H, Mita K, Matsubara A.
  • Journal Title: Int J Urol. Volume: 26(11) Pages: 1076-1077.
  • DOI: 10.1111/iju.14084.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] miR-130b Promotes Sunitinib Resistance through Regulation of PTEN in Renal Cell Carcinoma. (2019)
  • Author(s): Sekino Y, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • Journal Title: Oncology. Volume: 97(3) Pages: 164-172.
  • DOI: 10.1159/000500605.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SEC11A Expression Is Associated with Basal-Like Bladder Cancer and Predicts Patient Survival. (2019)
  • Author(s): Shigematsu Y, Oue N, Sekino Y, Sakamoto N, Sentani K, Uraoka N, Hayashi T, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • Journal Title: Pathobiology. Volume: 86(4) Pages: 208-216.
  • DOI: 10.1159/000497206.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcribed ultraconserved region Uc.63+ promotes resistance to cisplatin through regulation of androgen receptor signaling in bladder cancer. (2019)
  • Author(s): Sekino Y, Sakamoto N, Ishikawa A, Honma R, Shigematsu Y, Hayashi T, Sentani K, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 41(5) Pages: 3111-3118.
  • DOI: 10.3892/or.2019.7039.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] HMGB1 の高発現は前立腺癌の予後不良と関連する (2019)
  • Author(s): 後藤 景介、関野 陽平、林 哲太郎、亭島 淳、安井 弥、松原 昭郎
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 傍前立腺脂肪長は MRI/超音波融合画像標的生検で検出される前立腺 癌の予測因子である (2019)
  • Author(s): 藤井 慎介、林 哲太郎、後藤 景介、関野 陽平、亭島 淳、仙谷 和弘、安井 弥、松原 昭郎
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 前立腺癌における claspin の臨床病理学的分析 (2019)
  • Author(s): 馬場崎 隆志、仙谷 和弘、小林 剛、関野 陽平、浦岡 直礼、坂本 直也、塩田 真己、大上 直秀、亭島 淳、松原 昭郎、安井 弥
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 前立腺癌におけるTUBB3のカバジタキル耐性機構への関与およびPI3K阻害薬の可能性 (2019)
  • Author(s): 関野陽平、韓向鋭、上野剛志、井上省吾、林哲太郎、亭島淳、塩田真己、安井弥、松原昭郎
  • Organizer: 日本泌尿器腫瘍学会第5回学術集会
• [Presentation] オルガノイドを用いた前立腺研究 (2019)
  • Author(s): 関野陽平、後藤景介、井上省吾、林哲太郎、亭島淳、坂本直也、仙谷和弘、大上直秀、安井弥、松原昭郎
  • Organizer: 第35回前立線シンポジウム
• [Presentation] ホルモン療法を行った前立腺癌における診療時転移巣数と予後の関連 (2019)
  • Author(s): 福岡憲一郎、後藤景介、井上省吾、林哲太郎、亭島淳、松原昭郎、三田耕司、小林加直、繁田正信、永松弘孝、角西雄一、田丁貴俊、梶原充、加藤昌生
  • Organizer: 第35回前立線シンポジウム