• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2018 Fiscal Year Research-status Report

常染色体優性多発性嚢胞腎の全ゲノムシークエンスの研究

Research Project

Project/Area Number 18K09151
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

堀江 重郎  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40190243)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
KeywordsADPKD / 常染色体優性多発性嚢胞腎 / 遺伝子解析
Outline of Annual Research Achievements

多発性嚢胞腎は、平成27年1月1日に施行された「難病の患者に対する医療等に関する法律」(難病法)に定められた遺伝性疾患(指定難病 67)であり、両側の腎臓に嚢胞が無数に生じる疾患である。ADPKDの病態を引き起こす遺伝子として代表的なものがPKD1、PKD2の2つあり、各々蛋白としてPolycystin1(PC1)とPolycystin2(PC2)をコードしている。ADPKD患者の約85%がPKD1の遺伝子変異が原因で、残り約15%はPKD2遺伝子変異が原因とされている。ADPKDで病的変異を持つ患者のうち、PKD1遺伝子に変異を有する患者はPKD2より一般に臨床症状が重いとされる。しかしながら日本人を対象としたPKD1とPKD2の遺伝子変異とその臨床的重要性に関するデータベースは未だ構築されていない。本邦ではまだADPKDの遺伝子診断は一般化されていない。その要因の一つとして、主たる原因遺伝子であるPKD1遺伝子のExonが44個と多数であり、タンパク質をコードされている領域だけでも14 kbpと非常に長く、また極めて相同性の高い偽遺伝子が6個存在するため、長鎖PCRを行ってPKD1遺伝子特異的断片を増幅してから遺伝子解析を行う必要があるなどその操作が煩雑であったことが挙げられる。本研究は、常染色体優性多発性嚢胞腎の包括的遺伝子解析を行い、病態と関連を探求することによって、新規責任遺伝子、病態に関与する細胞内情報伝達系を同定し、リスク因子、創薬、新規治療を開発することを目的とする。現在までに、PC1はミトコンドリア機能と細胞代謝を直接的に調節し、ミトコンドリア機能の改善を理解する枠組みを供給し、さらに生理的および病理学的な尿細管径の調節に関連していることを明らかにした。また、日本人ADPKD患者においても、PKD1 truncating変異群の平均腎機能生存期間はnon-truncating変異群と比べて有意に長いことも明らかにできた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

われわれは、ADPKDの原因として細胞内代謝の調節不全があることを示すために、Pkd1遺伝子欠損細胞における内因的代謝リプログラミングを検討した。Pkd1遺伝子欠損マウスでは腎上皮細胞の脂肪酸の利用が阻害され、異常なミトコンドリアの形態と機能が明らかになった。さらにADPKD症例では腎ミトコンドリアの形態異常が示された。またC末端領域切断polycystin-1をミトコンドリア基質へ移動させ、Pkd1遺伝子欠損マウスにおけるC末端領域切断polycystin-1を発現させると、様々なミトコンドリア表現型を救出する。今回の研究から、polycystin-1はミトコンドリア機能と細胞代謝を直接的に調節し、ミトコンドリア機能の改善を理解する枠組みを供給し、さらに生理的および病理学的な尿細管径の調節に関連していることを明らかにした(Sci Rep. 2018 Feb 9;8(1):2743)。また、ADPKDは責任遺伝子変異の種類によって腎機能低下速度が異なることが知られている。PKD1遺伝子変異を有する338例、PKD2遺伝子変異を有する72例に対して、次世代シークエンスを用いて包括的遺伝子診断を行った。PKD1 non-truncating変異群の平均腎機能生存期間(末期腎不全に至るまでの期間)は、GPS領域に変異を有する症例で70.2年、膜貫通領域で67年、細胞内C末端領域で50.1年と有意差を認めた。PKD1 truncating変異群の平均腎機能生存期間はnon-truncating変異群と比べて有意に長かった(p=0.0348)が、truncating変異部位がN末端かC末端かで差を認めなかった(p=0.4375)(Clin Exp Nephrol. 2018 Apr; 22(2): 395-404.)。

Strategy for Future Research Activity

現在、当院に通院中のADPKD患者を対象に、全ゲノム遺伝子/エクソーム解析を行っている。目的として①遺伝性PKDの効率の良い、実臨床に使用可能な遺伝学的検査のスキームを確立する、②日本人PKD患者のデータベースを構築し、増悪に至る自然史など遺伝子変異情報を加味し、病態の把握に供する、③原因遺伝子不明の遺伝性PKD患者の新規原因遺伝子の探索を進める。対象疾患ならびに鑑別すべき疾患の既知原因遺伝子(PKD1, PKD2, PKHD1, TSC1, TSC2, PRKCSH, SEC63, LRP5, VHL, HNF1B, MUC1, UMOD, OFD1, GANAB)をターゲットとした生殖細胞系列変異のパネル遺伝子検査である。

  • Research Products

    (36 results)

All 2019 2018

All Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results) Presentation (22 results) (of which Int'l Joint Research: 18 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] The role of hormone therapy and chemotherapy in oligometastatic prostate cancer2019

    • Author(s)
      Miura Yuji、Horie Shigeo
    • Journal Title

      ESMO Open

      Volume: 4 Pages: e000471~e000471

    • DOI

      https://doi.org/10.1136/esmoopen-2018-000471

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The incidence, mortality, and risk factors of prostate cancer in Asian men2019

    • Author(s)
      Ha Chung Byung、Horie Shigeo、Chiong Edmund
    • Journal Title

      Prostate International

      Volume: 7 Pages: 1~8

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.prnil.2018.11.001

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Polycystic kidney disease2018

    • Author(s)
      Bergmann Carsten、Guay-Woodford Lisa M.、Harris Peter C.、Horie Shigeo、Peters Dorien J. M.、Torres Vicente E.
    • Journal Title

      Nature Reviews Disease Primers

      Volume: 4 Pages: 1-24

    • DOI

      10.1038/s41572-018-0047-y

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A potentially crucial role of the PKD1 C-terminal tail in renal prognosis2018

    • Author(s)
      Higashihara Eiji、Horie Shigeo、Kinoshita Moritoshi、Harris Peter C.、Okegawa Takatsugu、Tanbo Mitsuhiro、Hara Hidehiko、Yamaguchi Tsuyoshi、Shigemori Kaori、Kawano Haruna、Miyazaki Isao、Kaname Shinya、Nutahara Kikuo
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Nephrology

      Volume: 22 Pages: 395~404

    • DOI

      10.1007/s10157-017-1477-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of Lepidium meyenii on in vitro fertilization via improvement in acrosome reaction and motility of mouse and human sperm2018

    • Author(s)
      Aoki Yusuke、Tsujimura Akira、Nagashima Yuki、Hiramatsu Ippei、Uesaka Yuka、Nozaki Taiji、Ogishima Tatsuya、Shirai Masato、Shoyama Yukihiro、Tanaka Hiromitsu、Horie Shigeo
    • Journal Title

      Reproductive Medicine and Biology

      Volume: 18 Pages: 57~64

    • DOI

      10.1002/rmb2.12251

  • [Journal Article] Anabolic-androgenic steroids: procurement and administration practices of doping athletes2018

    • Author(s)
      Fink Julius、Schoenfeld Brad Jon、Hackney Anthony C.、Matsumoto Masahito、Maekawa Takahiro、Nakazato Koichi、Horie Shigeo
    • Journal Title

      The Physician and Sportsmedicine

      Volume: 47 Pages: 10~14

    • DOI

      10.1080/00913847.2018.1526626

  • [Journal Article] Clinical evaluation of two consecutive UroVysion fluorescence in situ hybridization tests to detect intravesical recurrence of bladder cancer: a prospective blinded comparative study in Japan2018

    • Author(s)
      Kojima Takahiro、Nishiyama Hiroyuki、Ozono Seiichiro、Hinotsu Shiro、Keino Naoto、Yamaguchi Akito、Sakai Hideki、Enomoto Yutaka、Horie Shigeo、Fujimoto Kiyohide、Matsuyama Hideyasu、Okamura Takehiko、Kanimoto Yusuke、Oya Mototsugu、Nonomura Norio、Naito Seiji、Akaza Hideyuki
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 23 Pages: 1140~1147

    • DOI

      10.1007/s10147-018-1311-6

  • [Journal Article] The Surge in the Number of Circulating Tumor Cells Following Treatment with Sunitinib for Metastatic Renal Cell Carcinoma2018

    • Author(s)
      Nagaya Naoya、Kanayama Mayuko、Nagata Masayoshi、Horie Shigeo
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 57 Pages: 2695~2700

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.0663-17

  • [Journal Article] Prospective study of robotic partial nephrectomy for renal cancer in Japan: Comparison with a historical control undergoing laparoscopic partial nephrectomy2018

    • Author(s)
      Tanaka Kazushi、Teishima Jun、Takenaka Atsushi、Shiroki Ryoichi、Kobayashi Yasuyuki、Hattori Kazunori、Kanayama Hiro-omi、Horie Shigeo、Yoshino Yasushi、Fujisawa Masato
    • Journal Title

      International Journal of Urology

      Volume: 25 Pages: 472~478

    • DOI

      10.1111/iju.13544

  • [Journal Article] Efficacy and safety of 3-month dosing regimen of degarelix in Japanese subjects with prostate cancer: A phase III study2018

    • Author(s)
      Ozono Seiichiro、Tsukamoto Taiji、Naito Seiji、Horie Shigeo、Ohashi Yasuo、Uemura Hiroji、Yokomizo Yumiko、Fukasawa Satoshi、Kusuoka Hidehito、Akazawa Rio、Saito Masako、Akaza Hideyuki
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 109 Pages: 1920~1929

    • DOI

      10.1111/cas.13600

  • [Journal Article] Short-term outcomes of the transvaginal minimal mesh procedure for pelvic organ prolapse2018

    • Author(s)
      Takazawa Naoko、Fujisaki Akiko、Yoshimura Yasukuni、Tsujimura Akira、Horie Shigeo
    • Journal Title

      Investigative and Clinical Urology

      Volume: 59 Pages: 133~133

    • DOI

      10.4111/icu.2018.59.2.133

  • [Journal Article] Modulation of AKR1C2 by curcumin decreases testosterone production in prostate cancer2018

    • Author(s)
      Ide Hisamitsu、Lu Yan、Noguchi Takahiro、Muto Satoru、Okada Hiroshi、Kawato Suguru、Horie Shigeo
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 109 Pages: 1230~1238

    • DOI

      10.1111/cas.13517

  • [Presentation] Prostate-specific membrane antigen in circulating tumor cells is a new poor prognostic marker for castration-resistant prostate cancer2019

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      JW Marriott
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Cutting edge of focal therapy for prostate cancer2019

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      11th International Symposium on Focal Therapy and Imaging in Prostate and Kidney Cancer
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Predictive factors for pathological response in patients receiving neoadjuvant chemotherapy prior to radical cystectomy.2018

    • Author(s)
      Ieda T, Muto S, Noma Y, Kanayama M, Koyasu H, Takahata S, China T, Kitamura K, Nagata M, Isotani S, Wakumoto Y, Horie S.
    • Organizer
      16th Urological Association of Asia Congress 2018.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Benign Prostatic Hyperplasia2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      16th Urological Association of Asia Congress 2018.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Current strategy for the treatment of CRPC2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      日台泌尿器腫瘍学会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Prostate Cancer2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      Asian Pacific Society of Uro-oncology 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Bladder Cancer2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      Asian Pacific Society of Uro-oncology 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ProstateCancer2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      Asian Pacific Society of Uro-oncology 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] AR-V7 in Prostate Cancer2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      Asian Pacific Prostate Society 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 3D Printing use in Surgery Plannning2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      Asian Pacific Prostate Society 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Drug Development of a Rare Inherited Diseas2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      Regional Asian Clinical Trial Annual Forum 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Urology Parallel session2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      4th Asian Congress of Robotic and Laparoscopic Surgery
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PSA screening and diagnosis2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      European Society of Medical Oncology Preceptorship on Proteste Cancer
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Multidisciplinary Tumour Board session2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      European Society of Medical Oncology Asia 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mini oral session of Genitourinary tumours2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      European Society of Medical Oncology Asia 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] LegendsLecture2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      The 35th KOREA-JAPAN Urological Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] New Horizen of Laser Surgery2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      The 35th KOREA-JAPAN Urological Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Precision surgery for urologicmalignancy2018

    • Author(s)
      Shigeo Horie
    • Organizer
      2nd Asian Urological Oncology Forum/11th annual meeting of TUOA
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ADPKDにおける脳動脈瘤,心弁膜症の実態2018

    • Author(s)
      河野春奈,武藤 智,堀江重郎
    • Organizer
      第48回日本腎臓学会東部学術大会
  • [Presentation] 多発性嚢胞腎患者全国登録による多施設共同研究(J-PKDレジストリー研究):最終報告2018

    • Author(s)
      武藤 智,望月俊雄,土谷 健,西尾妙織,花岡一成,乳原善文,奴田原紀久男,鶴屋和彦,丸山彰一,成田一衛,堀江重郎
    • Organizer
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] ADPKDに対するトルバプタンの総投与量と治療効果の検討2018

    • Author(s)
      河野春奈,武藤 智,堀江重郎
    • Organizer
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [Presentation] ,ADPKD modifier gene2018

    • Author(s)
      堀江重郎
    • Organizer
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [Book] 寿命の9割は「尿」で決まる2018

    • Author(s)
      堀江 重郎
    • Total Pages
      192
    • Publisher
      SBクリエイティブ
    • ISBN
      4797390913
  • [Book] 堀江重郎対談集 いのち――人はいかに生きるか2018

    • Author(s)
      堀江 重郎
    • Total Pages
      284
    • Publisher
      かまくら春秋社
    • ISBN
      4774007587

URL: 

Published: 2019-12-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi