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2019 Fiscal Year Research-status Report

常染色体優性多発性嚢胞腎の全ゲノムシークエンスの研究

Research Project

Project/Area Number 18K09151
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

堀江 重郎  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40190243)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
KeywordsADPKD
Outline of Annual Research Achievements

常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)は、平成27年1月1日に施行された「難病の患者に対する医療等に関する法律」(難病法)に定められた遺伝性疾患(指定難病 67)であり、両側の腎臓に嚢胞が多数生じる遺伝性腎疾患である。ADPKDの原因遺伝子として代表的なものはPKD1、PKD2の2つであり、各々蛋白としてPolycystin-1(PC1)とPolycystin-2(PC2)をコードしている。ADPKD患者の約85%がPKD1の遺伝子変異が原因で、残り約15%はPKD2遺伝子変異が原因とされている。しかし、最近では1%以下ではあるがGANABが原因遺伝子の一つとして海外から報告されていて、新規の原因遺伝子の存在も推測されている。ADPKDで病的変異を持つ患者のうち、PKD1遺伝子に変異を有する患者はPKD2より一般に臨床症状が重いとされる。しかしながら日本人を対象としたPKD1とPKD2の遺伝子変異とその臨床的重要性に関するデータベースは未だ構築されていない。本邦ではまだADPKDの遺伝子診断は一般化されていない。その要因として、主たる原因遺伝子であるPKD1遺伝子のExonが44個と多数であり、タンパク質をコードされている領域だけでも14 kbpと非常に長く、また極めて相同性の高い偽遺伝子が6個存在するため、長鎖PCRを行ってPKD1遺伝子特異的断片を増幅してから遺伝子解析を行う必要があるなどその操作が煩雑であったことが挙げられる。本研究は、ADPKDの包括的遺伝子解析を行い、病態と関連を探求することによって、新規責任遺伝子、病態に関与する細胞内情報伝達系を同定し、リスク因子、創薬、新規治療を開発することを目的とする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

われわれは、ADPKDの原因として細胞内代謝の調節不全があることを示すために、Pkd1遺伝子欠損細胞における内因的代謝リプログラミングを検討した。Pkd1遺伝子欠損マウスでは腎上皮細胞の脂肪酸の利用が阻害され、異常なミトコンドリアの形態と機能が明らかになった。さらにADPKD症例では腎ミトコンドリアの形態異常が示された。またC末端領域切断polycystin-1をミトコンドリア基質へ移動させ、Pkd1遺伝子欠損マウスにおけるC末端領域切断polycystin-1を発現させると、様々なミトコンドリア表現型を救出する。今回の研究から、polycystin-1はミトコンドリア機能と細胞代謝を直接的に調節し、ミトコンドリア機能の改善を理解する枠組みを供給し、さらに生理的および病理学的な尿細管径の調節に関連していることを明らかにした(Sci Rep. 2018 Feb 9;8(1):2743)。また、ADPKDは責任遺伝子変異の種類によって腎機能低下速度が異なることが知られている。PKD1遺伝子変異を有する338例、PKD2遺伝子変異を有する72例に対して、次世代シークエンスを用いて包括的遺伝子診断を行った。PKD1 non-truncating変異群の平均腎機能生存期間(末期腎不全に至るまでの期間)は、GPS領域に変異を有する症例で70.2年、膜貫通領域で67年、細胞内C末端領域で50.1年と有意差を認めた。PKD1 truncating変異群の平均腎機能生存期間はnon-truncating変異群と比べて有意に長かった(p=0.0348)がtruncating変異部位がN末端かC末端かで差を認めなかった(p=0.4375)(Clin Exp Nephrol. 2018 Apr; 22(2): 395-404.)。

Strategy for Future Research Activity

現在、当院に通院中のADPKD患者を対象に、全ゲノム遺伝子/エクソーム解析を行っている。目的として①遺伝性PKDの効率の良い、実臨床に使用可能な遺伝学的検査のスキームを確立する、②日本人PKD患者のデータベースを構築し、増悪に至る自然史など遺伝子変異情報を加味し、病態の把握に供する、③原因遺伝子不明の遺伝性PKD患者の新規原因遺伝子の探索を進める。対象疾患ならびに鑑別すべき疾患の既知原因遺伝子(PKD1, PKD2, PKHD1, TSC1, TSC2, PRKCSH, SEC63, LRP5, VHL, HNF1B, MUC1, UMOD, OFD1, GANAB)をターゲットとした生殖細胞系列変異のパネル遺伝子検査である。現在までに500例以上の検体を採取し、すでに220例の解析が終了している。

Causes of Carryover

全ゲノム遺伝子/エクソーム解析費用に若干の残額があったため、次年度使用額とした。

  • Research Products

    (33 results)

All 2020 2019

All Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 1 results) Presentation (21 results)

  • [Journal Article] The relationship between liver cyst volume and QOL in Japanese ADPKD patients2020

    • Author(s)
      Muto S, Ando M, Nishio S, Hanaoka K, Ubara Y, Narita I, Kamura K, Mochizuki T, Tsuchiya K, Tsuruya K, Horie S.
    • Journal Title

      Clin Exp Nephrol

      Volume: 24 Pages: 314-322

    • DOI

      10.1007/s10157-019-01830-6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Erectile Dysfunction is Predictive Symptom for Poor Semen in Newlywed Men in Japan2020

    • Author(s)
      Tsujimura Akira、Hiramatsu Ippei、Nagashima Yuki、Ishikawa Keisuke、Uesaka Yuka、Nozaki Taiji、Ogishima Tatsuya、Shirai Masato、Terai Kazutaka、Kobayashi Kazuhiro、Horie Shigeo
    • Journal Title

      Sexual Medicine

      Volume: 8 Pages: 21~29

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.esxm.2019.09.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Significant association between urethral length measured by magnetic resonance imaging and urinary continence recovery after robot-assisted radical prostatectomy2019

    • Author(s)
      Kitamura Kosuke、China Toshiyuki、Kanayama Mayuko、Nagata Masayosi、Isotani Shuji、Wakumoto Yoshiaki、Muto Satoru、Ide Hisamitsu、Horie Shigeo
    • Journal Title

      Prostate International

      Volume: 7 Pages: 54~59

    • DOI

      10.1016/j.prnil.2018.06.003

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endurological treatment trend of upper urinary urolithiasis in Japan from the Japanese Diagnosis Procedure Combination Database2019

    • Author(s)
      Isotani Shuji、Noma Yasuhiro、Wakumoto Yoshiaki、Muto Satoru、Horie Shigeo
    • Journal Title

      International Journal of Urology

      Volume: 26 Pages: 1007~1008

    • DOI

      10.1111/iju.14048

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Combination therapy with antioxidants improves total motile sperm counts: A Preliminary Study2019

    • Author(s)
      Terai Kazutaka、Horie Shigeo、Fukuhara Shinichiro、Miyagawa Yasushi、Kobayashi Kazuhiro、Tsujimura Akira
    • Journal Title

      Reproductive Medicine and Biology

      Volume: 19 Pages: 89~94

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/rmb2.12308

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ‘Trifecta’ outcomes of robot-assisted partial nephrectomy: a large Japanese multicenter study2019

    • Author(s)
      Furukawa Junya、Kanayama Hiroomi、Azuma Haruhito、Inoue Keiji、Kobayashi Yasuyuki、Kashiwagi Akira、Segawa Takehiko、Takahashi Yoshihito、Horie Shigeo、Ogawa Osamu、Takenaka Atsushi、Shiroki Ryoichi、Tanabe Kazunari、Fujisawa Masato
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 25 Pages: 347~353

    • DOI

      https://doi.org/10.1007/s10147-019-01565-0

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Factors contributing to the ceiling effect of the EQ-5D-5L: an analysis of patients with prostate cancer judged “no-problems”2019

    • Author(s)
      Murasawa Hideki、Sugiyama Takayuki、Matsuoka Yuki、Okabe Takashi、Wakumoto Yoshiaki、Tanaka Nobumichi、Sugimoto Mikio、Oyama Masafumi、Fujimoto Kiyohide、Horie Shigeo、Funagoshi Masaru、Arakawa Ichiro、Noto Shinichi、Shimozuma Kojiro
    • Journal Title

      Quality of Life Research

      Volume: 29 Pages: 755~763

    • DOI

      https://doi.org/10.1007/s11136-019-02316-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Results of Phase 1 study on cytoreductive radical prostatectomy in men with newly diagnosed metastatic prostate cancer2019

    • Author(s)
      Yuh Bertram E.、Kwon Young Suk、Shinder Brian M.、Singer Eric A.、Jang Thomas L.、Kim Sinae、Stein Mark N.、Mayer Tina、Ferrari Anna、Lee Nara、Parikh Rahul R.、Ruel Nora、Kim Wun-Jae、Horie Shigeo、Byun Seok-Soo、Ahlering Thomas E.、Kim Isaac Yi
    • Journal Title

      Prostate International

      Volume: 7 Pages: 102~107

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.prnil.2018.10.002

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Health utility and health-related quality of life of Japanese prostate cancer patients according to progression status measured using EQ-5D-5L and FACT-P2019

    • Author(s)
      Murasawa Hideki、Sugiyama Takayuki、Matsuoka Yuki、Okabe Takashi、Hino Amiko、Tanaka Nobumichi、Sugimoto Mikio、Oyama Masafumi、Fujimoto Kiyohide、Horie Shigeo、Noto Shinichi、Shimozuma Kojiro
    • Journal Title

      Quality of Life Research

      Volume: 28 Pages: 2383~2391

    • DOI

      https://doi.org/10.1007/s11136-019-02184-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sarcopenia is a poor prognostic factor of castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel therapy2019

    • Author(s)
      Ohtaka Ayako、Aoki Hiroaki、Nagata Masayoshi、Kanayama Mayuko、Shimizu Fumitaka、Ide Hisamitsu、Tsujimura Akira、Horie Shigeo
    • Journal Title

      Prostate International

      Volume: 7 Pages: 9~14

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.prnil.2018.04.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The role of hormone therapy and chemotherapy in oligometastatic prostate cancer2019

    • Author(s)
      Miura Yuji、Horie Shigeo
    • Journal Title

      ESMO Open

      Volume: 4 Pages: e000471~e000471

    • DOI

      https://doi.org/10.1136/esmoopen-2018-000471

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The incidence, mortality, and risk factors of prostate cancer in Asian men2019

    • Author(s)
      Ha Chung Byung、Horie Shigeo、Chiong Edmund
    • Journal Title

      Prostate International

      Volume: 7 Pages: 1~8

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.prnil.2018.11.001

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] T1b症例におけるロボット支援腹腔鏡下腎部分切除 (RAPN)の周術期成績の検討.2019

    • Author(s)
      木村僚喜,磯谷周治,野間康央,知名俊幸,北村香介,永田政義,松下一仁,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第33回日本泌尿器内視鏡学会総会
  • [Presentation] ロボット支援腹腔鏡下前立腺摘除術(RARP)における術後リンパ漏の予防的手術手技.2019

    • Author(s)
      知名俊幸,木村僚喜,青木悠介,北村香介,松下一仁,永田政義,磯谷周治,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第33回日本泌尿器内視鏡学会総会
  • [Presentation] TULにおけるDifficult ureterの検討.2019

    • Author(s)
      野間康央,磯谷周治,平野 央,金子寿夫,黒須春香,永田政義,中川由紀,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第33回日本泌尿器内視鏡学会総会
  • [Presentation] 高難度症例(high complex tumor) に対するロボット支援腎部分切除術(RAPN)の検討.2019

    • Author(s)
      磯谷周治,木村僚喜,知名俊幸,野間康央,北村香介,永田政義,松下一仁,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第33回日本泌尿器内視鏡学会総会
  • [Presentation] 尿路上皮癌に対するペンブロリズマブ療法による治療効果に与えるサルコペニアの影響についての検討.2019

    • Author(s)
      芦澤 健,村元啓仁,村上 敦,平野 央,家田健史,北村香介,松下一仁,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      日本泌尿器腫瘍学会第5回学術集会.
  • [Presentation] 当院における転移性腎細胞がんに対して使用したNivolumab + Iplimumab併用療法に起因する免疫関連有害事象の経験.2019

    • Author(s)
      青木悠介,永田政義,木村僚喜,知名俊幸,北村香介,松下一仁,磯谷周治,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      日本泌尿器腫瘍学会第5回学術集会.
  • [Presentation] 密封小線源療法後のPSA再発に対する救済療法.2019

    • Author(s)
      和久本芳彰,村元啓仁,青木悠介,芦澤 健,日野安見子,河野春奈,久能木裕明,笹井啓資,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      日本泌尿器腫瘍学会第5回学術集会.
  • [Presentation] 全尿路上皮内癌患者におけるGC療法の効果の検討.2019

    • Author(s)
      北村香介,武藤 智,芦澤 健,平野 央,松下一仁,永田政義,磯谷周治,中川由紀,和久本芳彰,堀江重郎.
    • Organizer
      日本泌尿器腫瘍学会第5回学術集会.
  • [Presentation] 当院における免疫チェックポイント阻害剤関連筋炎の2例.2019

    • Author(s)
      木村僚喜,青木悠介,知名俊幸,河野春奈,日野安見子,北村香介,松下一仁,永田政義,磯谷周治,中川由紀,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第84回日本泌尿器科学会東部総会.
  • [Presentation] 副腎皮質癌の4例の臨床的検討.2019

    • Author(s)
      中村 聡,高畑創平,村元啓仁,古謝将之,家田健史,知名俊幸,北村香介,永田政義,磯谷周治,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第84回日本泌尿器科学会東部総会.
  • [Presentation] 副腎神経内分泌腫瘍の1例.2019

    • Author(s)
      村元啓仁,野間康央,知名俊幸,北村香介,永田政義,磯谷周治,和久本芳彰,武藤 智,後藤広昌,荒川 敦,堀江重郎.
    • Organizer
      第630回日本泌尿器科学会東京地方会.
  • [Presentation] DPC(Diagnosis Procedure Combination)データベースをもちいた、日本の上部尿路結石に対する入院手術療法についての解析2019

    • Author(s)
      磯谷周治,野間康央,芦澤 健,子安洋輝,家田健史,知名俊幸,北村香介,河野春奈,永田政義,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] 密封小線源療法後のPSA再発に対する救済療法―Seed re-implantationーによるFocal therapyは有効か2019

    • Author(s)
      和久本芳彰,中村 聡,高畑創平,福田和康,日野安見子,長屋直哉,北村香介,河野春奈,土井直人,久能木裕明,笹井啓資,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] 経尿道的ホルミニウムレーザー前立腺核出術後に診断された偶発前立腺癌の検討2019

    • Author(s)
      野間康央,磯谷周治,芦澤 健,子安洋輝,家田健史,知名俊幸,永田政義,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] 当院における経皮的腎結石手術(PNL)の治療成績に関与する因子の検討,2019

    • Author(s)
      芦澤 健,小笠大起,三好悠斗,小林拓郎,黒澤 誠,長屋直哉,野間康央,子安洋輝,家田健史,北村香介,磯谷周治,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] ロボット支援回腸導管造設における対空内尿路変更2019

    • Author(s)
      北村香介,黒澤 誠,長屋直哉,芦澤 健,子安洋輝,野間康央,家田健史,知名俊幸,永田政義,磯谷周治,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] 5-ALA含有食品摂取における男性更年期障害に対する改善効果の検討,2019

    • Author(s)
      子安洋輝,小笠大起,小林拓郎,三好悠斗,黒澤 誠,長屋直哉,福田和康,芦澤 健,野間康央,磯谷周治,武藤 智,和久本芳彰,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] 進行性転移性膀胱癌に対するPembrolizumabの初期投与経験2019

    • Author(s)
      黒澤 誠,家田健史,野間康央,子安洋輝,知名俊幸,北村香介,永田政義,和久本芳彰,武藤 智,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] 初回前立腺生検で陰性だった症例の再生検に関する臨床的検討,2019

    • Author(s)
      中村 聡,平野 央,北村香介,高澤直子,永田政義,磯谷周治,和久本芳彰,武藤 智,磯部英行,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] 腸管利用による膀胱全摘除術後のイレウス予測因子の検討.2019

    • Author(s)
      家田健史,武藤 智,脇田春彦,黒澤 誠,野間康央,高畑創平,子安洋輝,知名俊幸,北村香介,永田政義,磯谷周治,和久本芳彰,堀江重郎.
    • Organizer
      第107回日本泌尿器科学会総会.
  • [Presentation] 緊急手術を要した原発性アルドステロン症の1例.2019

    • Author(s)
      黒澤 誠,家田健史,小林拓郎,小笠大起,三好悠斗,福田和泰,芦澤 健,子安洋輝,野間康央,知名俊幸,北村香介,河野春奈,日野安見子,永田政義,磯谷周治,和久本芳彰,武藤 智,土井直人,堀江重郎.
    • Organizer
      第629回日本泌尿器科学会東京地方会.

URL: 

Published: 2021-01-27  

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