2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of immunotherapy for castration resistant prostate cancer targeting a novel cofactor of RORgamma
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18K09162
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 さゆり 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (40313217)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 隆志 大分大学, 医学部, 教授 (30380520)
中川 徹 帝京大学, 医学部, 教授 (40591730)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / RORγ / ESS2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Naive T cellがhelper T cell 17(Th17)へ分化するにはサイトカインであるIl6、TGF-βと核内受容体RORγ（RAR-related orphan receptor-γt）が必須である。われわれはＴＯＦ－ＭＳにより核内レセプターＲＯＲγの新たな転写共役因子として新規転写共役因子ESS2を同定したため、前立腺癌増悪との関連を調べるため分子細胞学的手法を用い実験を進めた。【 in vivoの実験】 ＥＳＳ２ノックダウンＰＣ３安定株およびコントロールＰＣ３安定株のペレットを作成しヌードマウスの皮下に移植し、ＥＳＳ２ノックダウンで移植片は全く増殖せずＰＣ３細胞において強力な制癌作用があることを証明した。Cre蛋白によりESS2 exon4-8を欠損させるESS2コンディショナルマウスを作成し前立腺を採取したところ、顕著な前立腺の低形成、核の縮小を確認した。【In vitroの実験】前立腺癌細胞株においてLNCaP、CWR22よりPC3、DU145で高発現していたためPC3、DU145にレンチウイルスを導入ESS2ノックダウン安定株を作成したところ増殖能が低下、細胞形状が著明に変化した。これらのRNAを抽出しGene Set Enrichment Analysisを行った結果、DU145でのESS2ノックダウンにより染色体凝縮、レチノイン酸細胞内応答、染色体分裂、細胞周期制御の遺伝子群が大きく変動した。データベースを利用して前立腺癌組織におけるESS2発現と前立腺癌悪性度の関連を明らかにした。ChIPアッセイにより、ESS2がNFｋB/CHD1のリクルートに影響を及ぼすことを解明した。さらにChIPアッセイ、プロモーターアッセイを行い、ESS2がCCL2プロモーター上のNFｋB/CHD1結合を制御することを発見、証明した。
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[Journal Article] Transcriptional coregulator Ess2 controls survival of post-thymic CD4+ T cells through the Myc and IL-7 signaling pathways2022
Author(s)
Takada I‡, Hidano S‡, Takahashi S‡, Ogawa H, Tsuchiya M, Yokoyama A, Sato S, Ochi H, Nakagawa T, Kobayashi T, Nakagawa S, Makishima M
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 298
Pages: 102342
Peer Reviewed / Open Access
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