Drug repositioning approaches for novel intravesical treatment against bladder cancer

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09179
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 松本 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80366153)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菊地 栄次 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (10286552) ; 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407) ; 武田 利和 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10383829)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 筋層非浸潤性膀胱癌 / Tadalafil / Mitomycin C / 酸化ストレス / 抗癌剤膀胱内注入

Outline of Annual Research Achievements

筋層非浸潤性膀胱癌においてスタンダードな抗癌剤Mitomycin C の膀胱内注入療法とPDE5阻害剤Tadalafilを組み合わせることにより、より強力な抗腫瘍効果を発揮できるのかについて検討を継続して行った。前年度まではin vitro実験を中心に、抗腫瘍効果の相乗効果を検討したが、最終年度は実臨床への橋渡しとすることを目的とし、マウス膀胱癌同所性モデルを用いin vivo実験を中心に行った。
最終年度にはマウス膀胱癌同所性モデルを用い、Mitomycin C(4日に１回50μg膀注)とTadalafil(毎日20μg腹腔内投与)との併用療法をin vivoに検討した。①未治療群、②Tadalafil投与群、③Mitomycin C単独群、④併用群の4群（各N=5)に分けて、Day30に膀胱を摘出し、膀胱重量および病理学的に腫瘍性病変の残存を検討した。
結果、すべての群において腫瘍性病変残存を認めたものの、①群に比べ②群は腫瘍抑制効果は認めなかったが、③群④群において腫瘍抑制効果を認めた。また③④間に有意差を認めなかったものの④群において腫瘍縮小傾向を認めた。また病理学的には、③群では膀胱容量の縮小および平滑筋層の肥厚と線維化を認めたが、④群では軽度であった。
明らかな抗腫瘍効果の相乗効果を示すことはできなかったが、Mitomycin Cによる膀胱壁の不可逆性変化とTadalafilによる軽減は、昨年までのin vitro実験にて示された、Mitomycin Cによって誘導される酸化ストレスと、Tadalafil 併用による酸化ストレス軽減効果に合致する病理像であった。この結果により、Tadalafil併用による抗癌剤膀胱内注入療法の副作用予防効果としての応用の可能性が示唆された。