2018 Fiscal Year Research-status Report
ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の作用増強による膀胱癌新規治療法の開発
| Project/Area Number |
18K09183
|
|---|
| Research Institution | National Defense Medical College |
|---|
Principal Investigator |
佐藤 全伯 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 泌尿器科学, 講師 (00296675)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 / ヒストンアセチル化 / HIVプロテアーゼ阻害薬 / AMPK |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
膀胱癌はヒストンを効率的にアセチル化するヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（HDACi）に対する感受性が低く、その増殖抑制効果は限定的である。本研究では、HIVプロテアーゼ阻害薬の細胞内薬物代謝酵素CYP3A4および薬物排出ポンプP-glycoprotein抑制作用に注目し、HDACiと併用することでその細胞内濃度を上昇させ、効率的にヒストンアセチル化を誘導することで膀胱癌を死滅する新規治療法を開発することを目的としている。更には、ヒストンアセチル化を相乗的に誘導する可能性がある薬剤とのコンビネーションについても検討し、新しいHDACiの作用増強を介した併用療法の可能性について探求する。今年度は、HDACiであるpanobinostatとHIVプロテアーゼ阻害薬ritonavirの併用について研究を行った。Panobinostatとritonavirの併用は、相乗的にアポトーシスを誘導し、膀胱癌細胞の増殖を抑制した。また、細胞周期関連蛋白であるcyclin D1, cyclin-dependent kinase 4の発現を抑制し、細胞周期解析におけるsub-G1 fractionを有意に増加した。作用機序の面では、予想通り、ritonavirはpanobinostatによるヒストンアセチル化を相乗的に増強することが示された。一方で、本併用は小胞体ストレスも誘導しており、小胞体ストレス阻害薬であるcycloheximideが本併用の効果を減弱したことから、小胞体ストレス誘導も重要な作用メカニズムであることが示された。更に、これらの作用がAMP-activated protein kinase (AMPK) の活性化と関連していることを発見し、AMPKを活性化するmetforminとpanobinostatの併用もヒストンアセチル化を増強し、強力に膀胱癌を死滅することを示した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HDACiであるpanobinostatとHIVプロテアーゼ阻害薬ritonavirの併用が相乗的にヒストンをアセチル化し膀胱癌増殖を抑制することが確認された。また、同時に本併用が小胞体ストレスを誘導することも示された。即ち、現段階でも、仮定通りHDACiとHIVプロテアーゼ阻害薬の併用がHDACiの作用を増強することを示すことが出来ている。更に、本併用がAMPKを活性化することより着想したAMPKを活性化する薬剤とHDACiの併用についても良好な膀胱癌増殖抑制効果が得られており、研究は順調に進行していると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
HDACiとHIVプロテアーゼ阻害薬の併用について、より効果的なコンビネーションを追究する。作用機序についても、特に小胞体ストレス誘導やオートファジー誘導との関連性も含め、更なる解明を試みる。また、AMPKを活性化する可能性のある他の薬剤とHDACiの併用についても研究を進める。更に、効果の高い併用については、in vivoにおける効果と副作用についての検討を行う。
|
| Causes of Carryover |
（理由）
予定していたより効率的に研究が進んだため、抗体と試薬の使用量が少なく、次年度使用額が生じた。
（使用計画）
引き続き、抗体と試薬の購入に充てる。
|
