2020 Fiscal Year Research-status Report
ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の作用増強による膀胱癌新規治療法の開発
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18K09183
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
佐藤 全伯 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 泌尿器科学, 講師 (00296675)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 / HMG-CoA還元酵素阻害薬 / ヒストンアセチル化 / AMPK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行膀胱癌に根治的な治療法は存在せず、新たな発想による治療の開発が急がれる。本研究は、これまでに試みられていないヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（HDACi）の作用を薬剤コンビネーションによって増強することによる膀胱癌新規治療法を開発することを目的としている。今年度は、昨年度に引き続き、HMG-CoA還元酵素阻害薬simvastatinがAMPK活性化を介してヒストンをアセチル化することに着目し、HDACiであるromidepsinとsimvastatinの併用についての研究を進めた。MTS assayの結果に加え、cell confluencyの面からも、本併用が効果的に細胞増殖を抑制することが示された。併用は、AMPKを活性化し、相乗的にヒストンをアセチル化するとともに、小胞体ストレスも誘導した。この作用メカニズムはin vivoの切除腫瘍を用いたwestern blot法による検討でも証明された。さらに併用は、PPARγの発現を増加して、ROS産生を促進した。PPARγ activatorであるrosiglitazonを用いた検討では、PPARγの活性化が膀胱癌増殖抑制に関与していること及び小胞体ストレスを誘導することも示された。さらに、小胞体ストレス阻害薬であるcycloheximideを用いた検討により、小胞体ストレス誘導とPPARγの活性化の間にpositive feedback cycleが存在することが明らかになった。なお、TCGAデータベースを用いた解析では、PPARγ高発現の膀胱癌患者の予後は、低発現の患者より良好であり、興味深い。本研究成果は、本報告書提出時点で国際科学雑誌において査読中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
仮定通り、HDACiであるromidepsinとHMG-CoA還元酵素阻害薬simvastatinの併用が相乗的にヒストンをアセチル化し、膀胱癌増殖を抑制することが示された。さらに、この作用メカニズムはin vivoにおいても証明され、併用効果は確実なものと考える。小胞体ストレス誘導、PPARγの活性化といった新たなメカニズムならびに小胞体ストレス誘導とPPARγの活性化の間にpositive feedback cycleが存在することも証明出来ており、研究は順調に進行したと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
新規HDACiとしてプロテアソーム阻害作用も持つRTS-V5が注目されている。本薬剤はヒストンアセチル化のみならず、小胞体ストレスも効率的に誘導する可能性があるが、作用濃度が高い欠点がある。そこで、RTS-V5にHIVプロテアーゼ阻害薬ritonavirやCYP3A阻害薬cobicistatを併用することで、その作用を増強することを目指す。
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| Causes of Carryover |
効率的に研究が進んだため、使用した試薬や実験動物数が少なかったことが理由の1つとして挙げられる。COVID-19の世界的な流行により、物流に制限があり、手配できなかった試薬があることや海外学会がvirtual開催であったため、旅費としての支出がなかったことも一因と思われる。使用計画としては、 引き続き、試薬および実験動物の購入に充てる予定である。
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Research Products
(4 results)
