2019 Fiscal Year Research-status Report
CK2阻害剤による副腎皮質癌やステロイド産生副腎腫瘍の新たな治療法の開発
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18K09212
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
大江 賢治 福岡大学, 薬学部, 教授 (30419527)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 智子 福岡大学, 医学部, 助教 (10380528)
遠城寺 宗近 福岡大学, 薬学部, 教授 (20253411)
蘆田 健二 久留米大学, 医学部, 講師 (40549333)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 選択的スプライシング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CK2阻害剤であるCX-4945は、ステロイド産生のマスターレギュレーターであるNR5A1の発現を阻害しH295R副腎皮質癌細胞の増殖を抑制することを見つけ、本研究費を申請した。
現在までに、１）CX-4945は既存薬のmitotaneと相乗的にH295R細胞の増殖を抑制すること、２）NR5A1を発現していないSW-13副腎皮質癌細胞ではCX-4945の効果が減弱すること、３）マイクロアレイ解析よりCX-4945がH295R細胞に対し、ミトコンドリア、オキシドレダクターゼ活性、ステロイド産生、選択的スプライシング関連遺伝子の発現減弱が関与している可能性が明らかとなったこと、４）CX-4945はH295R細胞にリソゾーム融合によるオートファジーを誘導するがアポトーシス誘導はさほど強くないこと、５）CX-4945は、NR5A1の選択的スプライシングを誘導し、生じたスプライシング産物はNR5A1の活性に寄与しないこと、６）NR5A1ノックダウンでも、CX-4945によるH295R細胞の増殖抑制に影響しないことより、CX-4945はH295R細胞の増殖抑制に直接関与していない可能性があると考えた。
むしろ、７）CX-4945によるNR5A1の発現阻害は、ステロイド代謝酵素の発現が低下を誘導すること、８）CX-4945によるNR5A1の発現阻害がCK2を介さないこと、９）CX-4945によるNR5A1の発現阻害は、H295R細胞のコルチドール、アルドステロンの分泌を低下させること、１０）CX-4945の溶剤を変更したところ、CX-4945の投与により、H295R細胞の担癌マウスにおける細胞増殖抑制効果を認めたことより、CX-4945は、H295R副腎皮質癌細胞において、NR5A1のmultiple exon-skippingを誘導することによりステロイド産生を抑制し、細胞増殖を抑制すると結論し、投稿に向け執筆中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IRE型 環状RNAに関しては、論文受理された。
Ohe, Kenji, et al. "Circular IRE-type RNAs of the NR5A1 gene are formed in adrenocortical cells." Biochemical and biophysical research communications 512.1 (2019): 1-6.
他のデータも一度Nature Communications投稿し、rejectされたが、現在、査読者のコメントに従って修正し、同誌、あるいは姉妹誌に投稿予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
SF3bの阻害剤等で、CX-4945と同じNR5A1のmultiple exon skippingを認めたので、標的蛋白を明らかにしたい。また、同様なmultiple exon skippingを標的とした癌治療に関して、bioinformaticianである台湾の共同研究者と進めていきたい。
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| Causes of Carryover |
CX-4945の効果を再度検証するためのPCRにTaqポリメラーゼを購入予定であったが、ストックが十分であったため、次年度に購入することとした。次年度にTaqポリメラーゼを購入し、CX-4945の効果を再度検証したいと考えている。
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