2020 Fiscal Year Annual Research Report
Developing a novel treatment of adrenocortical carcinoma by a CK2 inhibitor
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18K09212
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
大江 賢治 福岡大学, 薬学部, 教授 (30419527)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 智子 福岡大学, 医学部, 講師 (10380528)
遠城寺 宗近 福岡大学, 薬学部, 教授 (20253411)
蘆田 健二 久留米大学, 医学部, 准教授 (40549333)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | splicing / cancer / adrenal gland |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CK2阻害剤であるCX-4945は、ステロイド産生のマスターレギュレーターであるNR5A1の発現を阻害しH295R副腎皮質癌細胞の増殖を抑制することを見つけ、本研究費を申請した。現在までに、CX-4945が、NR5A1のエキソン4,5,6を除外し、さらにNR5A1のエキソン3,4,5,6を除外するmultiple exons kippingを誘導し、NR5A1が転写制御するステロイド代謝酵素の転写抑制、結果として異常ステロイド産生を抑制した。これらの減少は、CK2(casein-kinase2のノックダウンでは、見られなかったので、CX-4945によるスプライシング抑制効果によると考えられた。また、CX-4945により、オートファジー誘導による細胞増殖抑制という知見を得ている。
当該年度まで、H295R細胞の担癌マウスへの投与が失敗続きであったが、CX-4945の溶剤を変更したところ、CX-4945による、H295R細胞担癌マウスにおける細胞増殖抑制効果を認めた。
以上、前回Nature Communications投稿（2018.9.26）と比べ、６）の担癌マウスにおける効果が得られたので、再度Nature Communications投稿に投稿（2020.12.16）した。Editorより、以前の投稿よりかなり改善が見られるが、CX-4945の直接作用点が不足しているというコメントをいただき、CX-4945によるSRSF4のリン酸化阻害（他のSR蛋白のリン酸化には影響しない）というデータが得られたので、SRSF4のノックダウンと再発現によりCX-4945によるNR5A1 multiple exons kippingの誘導への効果を確認し、再々度、Nature Communications投稿予定である。
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