2018 Fiscal Year Research-status Report
細胞周期監視機構を標的とした難治卵巣明細胞癌の新規治療法の開発
| Project/Area Number |
18K09235
|
|---|
| Research Institution | Nara Medical University |
|---|
Principal Investigator |
棚瀬 康仁 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20423915)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 有紀 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20588537)
小林 浩 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40178330)
川口 龍二 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50382289)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 卵巣明細胞癌 / USP28 / CLASPIN / Chk1 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
HNF-1betaはChk1と結合し，Chk1の自己リン酸化を促進させる働きをもつCLASPINの発現を介して，Chk1のリン酸化を維持していた．HNF-1betaの有無でCLASPINのmRNAの発現に差はなく，ユビキチン化による分解系に着目した．その結果，HNF-1betaは脱ユビキチン化酵素であるUSP28の過剰発現を介してCLASPINの分解を抑制することで、Chk1の自己リン酸化を促進させることがわかった．また，HNF-1beta陽性株においてCLASPIN、USP28を一過性ノックダウンすると，HNF-1betaをノックダウンしたときと同程度に細胞死の誘導が促進され，抗がん剤抵抗性が改善した．
Ito F, Yoshimoto C, Yamada Y, Sudo T, Kobayashi H. The HNF-1β―USP28―Claspin pathway upregulates DNA damage-induced Chk1 activation in ovarian clear cell carcinoma. Oncotarget, 2018; 9(25): 17512-17522. Published 3 April 2018
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まずはRNA干渉による実験結果について論文発表することを優先させた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
Chk1を用いた治験は進行中ではあるものの、副作用が強く中止に至るものも散見される。我々もChk1阻害による明細胞癌に対する高い効果には期待できるものの副作用が問題となる可能性がある。しかしUSP28やCLASPINについては阻害薬が現存しない。対応策としてクラスピンとChk1が結合するChk1 binding domain(CBD)に結合する人工ペプチドを用いた実験を行うこととする。
|
