2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of decreasing oxidative stress in the ovary to rescue age-related fertility decline
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18K09248
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
平池 修 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529060)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
植田 茉来 (平野茉来) 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80771253) [Withdrawn]
浦田 陽子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20572598)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 卵巣 / 老化 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣内での酸化ストレス経路に転写因子Nrf2/Keap1経路およびp53/Mdm2経路が関与する知見をもとに、本研究では、これら経路に直接的に作用する低分子化合物が、卵巣老化により生じる病理学的変化、および卵子数の減少に対しどのような影響を及ぼすかを、ヒト卵巣顆粒膜細胞の初代培養系に加えマウスを用いた実験で明らかにすることで、ヒト卵巣老化を救済するための基盤を構築することを目標としていた。
2018年度はNrf2機能を亢進させるジメチルフマル酸DMFをマウスに投与し、卵巣における病理学的変化を観察し１）DMFを投与されたマウス卵巣には原始卵胞数が増えるつまり卵胞の個数が救済される可能性が示された。２）DMF処理マウスにおいて排卵誘発をおこなうと、対照群と比較して最終的に得られる卵子数が増える３）卵巣における今後の排卵量を推定する指標である抗ミュラー管ホルモン値が対照群より増加していた４）酸化ストレスマーカーであるSOD1, カタラーゼなどの発現が対照群より増加していた。５）DNA損傷の指標になる8-OH-dG発現およびTUNEL染色が対照群より減少していた。6）テロメア長延長酵素であるTERTの発現が対照群より増加していた。
2019年度～2020年度はp53抑制因子Mdm2に着目し、その生理学的能を追求した。ヒト卵巣顆粒膜細胞の初代培養系および卵巣顆粒膜細胞腫の培養系において、１）酸化ストレス刺激を加えると、NQO1, SOD1, Catalaseなどの抗酸化因子に加えMdm2発現が上昇した。２）内在性Mdm2発現を抑制するsiRNAの投与により、p53の発現が上昇するが、それに加えて抗酸化ストレス因子の発現が抑制されることを見出した。このデータと同時並行で、子宮筋腫の治療に用いられる酢酸ウリプリスタールUPA投与したラットの排卵抑制モデルにおいて、初期卵胞数が増えるが発育卵胞数、黄体形成が抑制されることを見出しており、UPA投与は卵巣予備能を下げないというデータを見出した。
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[Journal Article] Use of selective PGE2 receptor antagonists on human endometriotic stromal cells and peritoneal macrophages2021
Author(s)
Makabe T, Koga K, Nagabukuro H, Asada M, Satake E, Taguchi A, Takeuchi A, Miyashita M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
Mol Hum Reprod
Volume: 23
Pages: 234
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Induction of aryl hydrocarbon receptor in granulosa cells by endoplasmic reticulum stress contributes to pathology of polycystic ovary syndrome2021
Author(s)
Kunitomi C, Harada M, Kusamoto A, Azhary JM, Nose E, Koike H, Xu Z, Urata Y, Takahashi N, Wada-Hiraike O, Hirota Y, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
Mol Hum Reprod
Volume: 27
Pages: 234
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Epigenetic Modifier SETD8 as a Therapeutic Target for High-Grade Serous Ovarian Cancer2020
Author(s)
Wada M, Kukita A, Sone K, Hamamoto R, Kaneko S, Komatsu M, Takahashi Y, Inoue F, Kojima M, Honjoh H, Taguchi A, Kashiyama T, Miyamoto Y, Tanikawa M, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Biomolecules
Volume: 10
Pages: 234
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The histone methyltransferase SMYD2 is a novel therapeutic target for the induction of apoptosis in ovarian clear cell carcinoma cells2020
Author(s)
Kojima M, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Kaneko S, Oki S, Kukita A, Kawata A, Honjoh H, Kawata Y, Kashiyama T, Sato M, Taguchi A, Miyamoto Y, Tanikawa M, Tsuruga T, Nagasaka K, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Oncol Lett
Volume: 20
Pages: 1234
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of murine double-minute 2 inhibitors in preclinical models of advanced clear cell carcinomas originating from ovaries and kidneys2020
Author(s)
Kawata Y, Nagasaka K, Oda K, Makii C, Takeuchi M, Oki S, Honjo H, Kojima M, Miyagawa Y, Taguchi A, Tanikawa M, Sone K, Hiraike H, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Ayabe T, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 111
Pages: 3824-3834
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] IFITM1 is a Novel, Highly Sensitive Marker for Endometriotic Stromal Cells in Ovarian and Extragenital Endometriosis2020
Author(s)
Sun H, Fukuda S, Hirata T, Arakawa T, Ma S, Neriishi K, Wang Y, Takeuchi A, Saeki A, Harada M, Hirota Y, Matsumoto T, Koga K, Wada-Hiraike O, Kurihara M, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
Reprod Sci
Volume: 27
Pages: 1595-1601
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The effects of tokishakuyakusan, a traditional Japanese medicine (kampo), ferulic acid and paeoniflorin, on human endometriotic stromal cells and peritoneal macrophages2020
Author(s)
Takeuchi A, Koga K, Tokita Y, Matsumoto T, Satake E, Taguchi A, Makabe T, Miyashita M, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
J Reprod Immunol
Volume: 21
Pages: 111-121
DOI
Peer Reviewed
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