2020 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the significance of PPP2R1A mutation in endometrial carcinoma
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18K09254
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
布施谷 千穂 信州大学, 医学部附属病院, 助教(診療) (50447736)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井田 耕一 信州大学, 医学部附属病院, 助教(診療) (10773442)
宮本 強 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70418721)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | PPP2R1A / 子宮内膜癌 / 漿液腺癌 / PP2A / PIM1 / PIM1阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PPP2R1Aは細胞内リン酸化シグナル経路を抑制的に調節する脱リン酸化酵素複合体PP2Aの調節subunitであり、子宮内膜癌の中で特に予後不良な漿液性癌や癌肉腫で20～40％の変異が報告されており、有望な治療ターゲットである。我々は米国の研究施設より供与を受けたTet-OnとCre-loxP systemにPpp2r1a変異をconditional に子宮内膜に導入できるマウスは、全く機能しないことが明らかとなった。そこで手持ちの子宮内膜漿液性癌（ESC）細胞株及び他の内膜癌細胞株におけるPPP2R1A遺伝子変異状況をSanger法で確認した。PP2A複合体は癌抑制的作用を持つが、PPP２R1Aによる機能低下を低分子化合物や抗体薬で改善することが難しい。一方、PP2Aと同様のtargetをリン酸化して活性化し、PP2Aと拮抗的に作用するPIM1は、重要な標的分子と考えられ、検討してきた。In vitroではPIM1発現抑制（PIM1-siRNA）により細胞生存率が低下し、遊走能や浸潤能も低下するが、PIM1のリン酸化target分子を明らかにするためにWestern blottingで検討を行った。抗apoptosis作用ではBcl-2が作用している可能性が考えられた。またMYCが関与している可能性が考えられた。一方、PIM1のそれ以外のリン酸化ターゲットについては、明らかな情報が得られていない。これらsiRNAによるリン酸化MYC（pMYC）の低下や細胞機能の変化はPIM1 inhibitorでも同様に認められた。またマウス皮下に移植したESC細胞株ARK1の異種移植片腫瘍は、PIM1 inhibitorにより有意に腫瘍増大が抑制された。また増殖マーカーKi67も低地であった。これらの成果は論文投稿中である。
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