2020 Fiscal Year Annual Research Report
The loss of Arid1a function on endometrial carcinogenesis and drug sensitivity
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18K09255
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
内川 順子 信州大学, 医学部, 助教(特定雇用) (00722927)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塩沢 丹里 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493)
竹内 穂高 信州大学, 医学部附属病院, 助教(診療) (30816351)
宮本 強 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70418721)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ARID1A / 子宮内膜癌 / 子宮内膜症 / 薬剤感受性 / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
子宮内膜癌の8割を占める類内膜癌の30％以上にARID1A遺伝子変異が認められることから、ARID1Aの機能喪失が内膜の癌化や進展に重要な役割を持つと考えられ、増殖能などの悪性度増強や薬剤感受性に影響している可能性が考えられる。そこで本研究では、我々の共同研究者が樹立したdoxycycline（DOX）投与で子宮内膜特異的にArid1aノックアウト（KO）を誘導できる遺伝子改変マウスや培養細胞を用いて、ARID1A機能喪失の子宮内膜癌化・進展に及ぼす影響、薬剤感受性に及ぼす影響、それらの分子機序を検討することを目的とする。これまでマウスの子宮内膜腺上皮にArid1a-KOを単独で誘導しても特に形態的変化は認めていない。一方、Arid1aと遺伝子Aのdouble-KOでは異型度の高い癌の発生を認める。このdouble-KOの子宮内膜癌マウスモデルで薬剤感受性の検討を行っている。これまでに、HDAC阻害剤とメドロキシプロゲステロン酢酸（MPA）の併用療法、我々が開発中の化合物A、細胞障害性抗がん剤シスプラチン（CDDP）、PARP阻害剤Niraparib、天然化合物Bなどで治療効果を検討しているが、これまでのところ、このマウスに生じた子宮体癌に対して、明確な治療効果を示していない。また我々はマウス腹腔内にPAX8陽性、エストロゲン受容体・プロゲステロン受容体陽性の異所性子宮内膜腺上皮に裏打ちされた子宮内膜症性嚢胞を発症させるマウスモデルを確立した。さらにこの異所性子宮内膜にArid1aと遺伝子Aのdouble-KOを誘導させることにより、癌化を誘導することに成功した。免疫染色により、癌化部分でのみ両遺伝子がKOされていることも確認した。現在、これまでの成果を論文投稿準備中である。
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