2018 Fiscal Year Annual Research Report
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18K09284
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (60375441)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Hif2α / 子宮特異的 / ノックアウトマウス / 妊娠 / 着床障害 / 不妊 / 子宮内膜間質細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
子宮特異的Hif2αノックアウトマウス（Hif2α-cKOマウス）は不妊であり、その原因として、着床直後での子宮内膜に胚盤胞が浸潤しないことが、組織学的解析から予測された。また、子宮内膜上皮特異的ノックアウトマウス(Hif2α-eKO)と子宮内膜間質特異的ノックアウトマウス(Hif2α-sKO)をそれぞれ作成したところ、Hif2α-eKOは通常に妊娠したものの、Hif2α-sKOは、Hif2α-cKOと同様に不妊であり、着床直後の異常による不妊であることが明らかになった。さらに、電子顕微鏡を用いて、着床直後の子宮内膜上皮と間質の境界を観察したところ、コントロールマウスでは、上皮と間質細胞の境界に間隙が生じ、そこに胚盤胞の外側に存在する栄養膜細胞が浸潤しているのが見られたが、Hif2α-cKOマウスでは、その間隙がなく、間質細胞と上皮細胞が強固に密着していた。そこで、その異常にかかわる子宮内膜間質における遺伝子を見出すために、着床直後の胚と直接接する、子宮内膜間質細胞をレーザーマイクロダイセクションにて回収し、内膜間質細胞のRNA発現について網羅的解析とqPCRを行った。その結果、Loxとmmp15がHif2α-cKOマウスで有意に低下していた。これらの遺伝子は、すでに他の組織でHif2αのターゲット遺伝子として同定されており、その機能から子宮内膜間質細胞と上皮細胞の間に存在する基底膜の構造を緩めるのではないかと推測された。また、VEGFとADMの発現もHif2α-cKOマウスで有意に低下していた。Hif2α-cKOマウスの胚は、AKTシグナルが低下し、アポトーシスが誘導されていた。Hif2αのターゲットとして報告されているこれらのVEGFとADMは、AKTシグナルを活性化させるリガンドでもあるため、間質細胞からのシグナルとして作用している可能性が考えられた。
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[Journal Article] Mdm2-p53-SF1 pathway in ovarian granulosa cells directs ovulation and fertilization by conditioning oocyte quality.2019
Author(s)
Hirofumi Haraguchi, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Tomoki Tanaka, Ryoko Shimizu-Hirota, Miyuki Harada, Shun Akaeda, Takehiro Hiraoka, Mitsunori Matsuo, Leona Matsumoto, Tetsuya Hirata, Kaori Koga, Osamu Wada-Hiraike, Tomoyuki Fujii, and Yutaka Osuga
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 33
Pages: 2610-2620
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] HIF2α in the uterine stroma permits embryo invasion and luminal epithelium detachment.2018
Author(s)
Leona Matsumoto, Yasushi Hirota(equal contribution), Tomoko Saito-Fujita(equal contribution), Norihiko Takeda, Tomoki Tanaka, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Hidetoshi Fujita, Ryoko Shimizu-Hirota, Shota Igaue, Mitsunori Matsuo, Hirofumi Haraguchi, Mayuko Saito-Kanatani, Tomoyuki Fujii, and Yutaka Osuga
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 128
Pages: 3186-3197
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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