2018 Fiscal Year Research-status Report
子宮体部漿液性癌の治療抵抗性を克服する新規治療法の開発
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18K09287
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
馬場 長 岩手医科大学, 医学部, 教授 (60508240)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363)
万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597)
Brown John 京都大学, 医学研究科, 講師 (90583188)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 子宮体癌 / 漿液性癌 / マウスモデル / プラチナ耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、これまでに確立した子宮体部漿液性癌（SEC）の免疫正常マウスモデルを用いて、抗STAT1治療の有効性を検証することを目的として研究を開始した。懸案事項に挙がっていた同所性のSEC免疫正常マウスモデルの確立については、SECモデルおよびその低悪性度モデルについて子宮腫瘍の形成および局所免疫状態の評価を達成した。また、採取したマウス腫瘍についてRNAseq解析を行い、Mycおよびその下流にあるシグナル伝達遺伝子が実際のヒト漿液性癌と同様の遺伝子発現パターンを呈することを明らかにした。これらの成果については第77回日本癌学会学術総会およびInternational Gynecological Cancer Society 2018 meetingにおいてそれぞれ英語口演に採択され、報告することができた。
これまでにSTAT1を高発現する腫瘍細胞のプラチナ耐性機構についてSTAT1のセリンリン酸化が関与することを明らかにしてきたが、CK2阻害剤によりセリンリン酸化を抑えることでプラチナ耐性を解除できることをin vitroだけでなく、in vivoでも示した。その成果については第77回日本癌学会学術総会において口演発表するとともに、第70回日本産科婦人科学会学術講演会の腫瘍シンポジウムで講演発表した。
本年度は治療抵抗性子宮体癌としてSEC成分を含むことが少なくない子宮癌肉腫の臨床的知見について複数の論文報告を行った。また、治療の根治性を担保するのは手術の安全性であることから、本邦で新しく導入されたロボット手術の初期成績について全国データを集計して同じく論文報告した。子宮同様、治療抵抗性を示す卵巣漿液性癌においてもMDSCが抗腫瘍免疫抑制状態を惹起することについて論文報告を行い、SECの知見を裏付けた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の当初の研究計画予定は以下の2点であった。
①表現型の異なるマウス子宮腫瘍組織を用いたRNAseq解析および免疫プロファイル：本計画については、2種類のマウス子宮腫瘍を作成し、実際にRNAseq解析に供することができている。免疫プロファイルについてもSECモデルは子宮腫瘍内にMDSCがあり、CD8+T細胞の浸潤が少ない傾向があることを見出すことができている。現在、再現性の確認を進めているところであるが、当初の研究計画予定通りに進捗している。
②RNAseq解析結果の妥当性、普遍性の検討：本項目については分担研究者であるBrown講師と村上助教によりコンピューター解析の妥当性について検討を進めている。すでにSEC子宮腫瘍モデル群で発現が上昇しているRNAと、in vitro培養されたSEC細胞レベルで発現が上昇しているRNAの違いを抽出できているなど、生体内での発現に重きを置いた解析を進めることができており、進捗状況は良好である。
2019年度以降も研究計画に沿って研究を推進する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度以降の研究計画予定は以下の2点である。2018年度が予定通りに推進されたため、引き続き当初の研究計画に沿って研究を推進する。
①STAT1経路ないしSEC-Msigを標的とする治療の有効性の検証：担癌免疫不全マウスを用いた先行研究において、CK2阻害剤によりSTAT1経路のセリンリン酸化を抑えることでプラチナ耐性を解除できることをin vitroだけでなく、in vivoでも示してきたが、免疫健常マウスの系では、依然その細胞死誘導性および抗腫瘍免疫活性の評価には至っていない。引き続きSECモデルを用いた検証を進める予定としている。また、本年度にはSEC-Msigの絞り込みには至らなかったため、引き続き村上・Brown両研究分担者と検討を進める予定である。
②SEC-Msigに基づく新規診断法の開発：前項目に引き続き、SECの真の治療標的、バイオマーカーの抽出を行う。妥当性の検定を目的として、京都大学以外からのヒト標本の集積も予定している。多施設共同研究を実施するために京都大学医学部倫理委員会に準備書類を提出し、多施設共同研究の推進を進める。
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| Causes of Carryover |
本年度途中に京都大学から岩手医科大学に転出したこと、マウス腫瘍実験に従事していた大学院生が妊娠したため、マウス腫瘍実験の計画・遂行・指導が一時的に滞ったため、当該年度の使用予定額が次年度に繰り越しとなった。
岩手医科大学に転出後すでに研究体制を再構築でき、またマウス腫瘍実験に関しても研究協力者である金沢大学学際科学実験センターの大黒多希子教授と協議を進めている。産休中の大学院生も夏には実験に戻るため、マウス腫瘍実験にてマウス・抗がん剤・免疫剤を購入し、細胞死誘導性および抗腫瘍免疫活性の評価を行う予定としている。
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