子宮体部漿液性癌の治療抵抗性を克服する新規治療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K09287
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 馬場 長 岩手医科大学, 医学部, 教授 (60508240)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363) ; 万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597) ; Brown John 京都大学, 医学研究科, 講師 (90583188)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 子宮体癌 / 漿液性癌 / マウスモデル / MDSC

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、前年度に得られた実験結果（①STAT1のセリンリン酸化がSTAT1を高発現する子宮体部漿液性癌（SEC）腫瘍細胞のプラチナ耐性機構について関与すること、②CK2阻害剤によりセリンリン酸化を抑えることでSECのプラチナ耐性を解除できること）を英文論文報告した（Int J Cancer）。さらに、子宮体癌の特殊な増殖進展形態を内視鏡ないしMRI画像にて診断する意義について論文報告を行い（J Obstet Gynaecol Res., Magn Reson Med Sci.）、治療抵抗性子宮体癌としてSEC成分を含むことの多い子宮癌肉腫の臨床的知見についても論文報告を重ねた（Surg Oncol.）。また、SECと似た病理形態、臨床を辿る卵巣漿液性癌の子宮同様、治療抵抗性を示す卵巣漿液性癌において抗VEGF抗体治療を通してMDSCが抗腫瘍免疫抑制状態を惹起する機構とその打開策について論文報告を行い（Br J Cancer.）、SECの抗腫瘍免疫寛容を解除する糸口を見出した。
前年度に確立した免疫正常SEC担癌マウスモデルを用い、同所性子宮腫瘍内の局所免疫状態の評価を進め、マウスのSEC腫瘍においてもMDSCが治療抵抗性にかかわっていることを確認し、抗MDSC治療の開発を開始した。また、マウスSEC腫瘍のRNAseq解析にてMycおよびその下流にあるシグナル伝達遺伝子が実際のSECと同様の遺伝子発現パターンを呈することを明らかにしたことから、MycシグナルとMDSC誘導の関連性についてもin vitroおよびin vivoでの検討を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の本年度以降の研究計画予定は、①STAT1経路ないしSEC-Msigを標的とする治療の有効性の検証、②SEC-Msigに基づく新規診断法の開発であった。
①については上述した通り、STAT1経路を標的とした治療抵抗性克服について英文論文報告を行い、まずは当初の計画について一つの成果を得た。
また、前年度からの繰り越し課題についても検討を進めた。表現型の異なるマウス子宮腫瘍組織の免疫プロファイルについては、SECモデルで子宮腫瘍内にMDSCが多く、CD8+T細胞の浸潤が少ない傾向があることについて再現性を確認すると共に、MDSC除去治療について検討を進めているところであり、当初の研究計画予定通りに進捗している。RNAseq解析結果の妥当性、普遍性の検討については公共データベースを用いて再現性を取り、分担研究者により数学的妥当性についての検討が進められており、進捗状況は良好である。2020年度は②につなげられるように、研究計画に沿って研究を推進する予定である。さらに、多施設共同研究を実施するために岩手医科大学および近畿大学での検体を用いた研究実施についても京都大学医学部倫理委員会および両大学倫理委員会の承認を受けた。

Strategy for Future Research Activity

2020年度の研究計画予定は以下の通りである。これまでの2年間が予定通りに推進されたため、引き続き当初の研究計画に沿って研究を推進する。
①STAT1経路ないしSEC-Msigを標的とする治療の有効性の検証：CK2阻害剤によりSTAT1経路のセリンリン酸化を抑えることについては論文発表が完了したため、引き続きSECモデルを用い、SEC-Msigを標的とする治療の有効性について検証を進める。すなわち、MDSC除去治療の有効性についてマウス治療実験を進めると共に、岩手医科大学など京都大学以外での臨床検体を用いてSEC-Msigの妥当性追試を村上・Brown両研究分担者と検討する。
②SEC-Msigに基づく新規診断法の開発：担癌免疫健常マウスの治療実験を通して、腫瘍サンプルと血液サンプルを採取し、SEC-Msigの活性変動を検討する。統計学的に独立変数となる分子の抽出を試み、ヒトのSEC臨床検体でも有効なバイオマーカーとなるかについて検討の準備を進める。

Causes of Carryover

本年度上半期はマウス腫瘍実験に従事する大学院生が産休・育中であったため、使用予定額が前年度から繰り越しとなっていた。本年度の使用予定額と併せて、本年度下半期からマウス腫瘍実験を再開し、当該年度の予算の多くを京都大学および金沢大学学際科学実験センターでの実験に充てて成果を得始めている。次年度にもMDSC除去治療実験の追試を計画しており、本年度の残額を繰り越し、遂行を予定している。

Research Products

• [Journal Article] Anti-VEGF therapy resistance in ovarian cancer is caused by GM-CSF-induced myeloid-derived suppressor cell recruitment. (2020)
  • Author(s): Horikawa N, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Ukita M, Hosoe Y, Koshiyama M, Konishi I, Mandai M.
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: 122(1) Pages: 778-788
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0725-x.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microcystic, Elongated and Fragmented Pattern Invasion Can Adversely Influence Preoperative Staging for Low-grade Endometrial Carcinoma. (2020)
  • Author(s): Kuwahara R, Kido A, Yajima R, Nishio N, Nakao K, Kurata Y, Tanaka S, Minamiguchi S, Baba T, Mandai M, Togashi K.
  • Journal Title: Magn Reson Med Sci. Volume: 122(1) Pages: －
  • DOI: 10.2463/mrms.mp.2019-0153.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hysteroscopic morphological pattern reflects histological grade of endometrial cancer. (2019)
  • Author(s): Miyamoto T, Abiko K, Murakami R, Furutake Y, Baba T, Horie A, Hamanishi J, Mandai M.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res. Volume: 45(8) Pages: 1479-1487.
  • DOI: 10.1111/jog.13998.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor characteristics and outcome of uterine carcinosarcoma in women aged ≥80 years. (2019)
  • Author(s): Matsuo K, Ross MS, Yunokawa M, Johnson MS, Machida H, Omatsu K, Klobocista MM, Im DD, Satoh S, Baba T, Ikeda Y, Bush SH, Hasegawa K, Blake EA, Takekuma M, Shida M, Nishimura M, Adachi S, et al.
  • Journal Title: Surg Oncol. Volume: 29 Pages: 25-32.
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2019.02.002.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phosphorylation of STAT1 Serine 727 Enhances Platinum Resistance in Uterine Serous Carcinoma. (2019)
  • Author(s): Zeng X, Baba T, Hamanishi J, Matsumura N, Budiman K, Mise Y, Abiko K, Yamaguchi K, Horikawa N, Huntsman DG, Mulati K, Kitamura S, Taki M, Murakami R, Hosoe Y, Mandai M.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: 145(6) Pages: 1635-1647.
  • DOI: 10.1002/ijc.32501.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Acquisition of a side population fraction augments malignant phenotype in ovarian cancer. (2019)
  • Author(s): Yamanoi K, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Hosoe Y, Murphy SK, Konishi I, Mandai M, Matsumura N.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9(1) Pages: 14215.
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50794-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunotherapy for Uterine Cervical Cancer. (2019)
  • Author(s): Kagabu M, Nagasawa T, Fukagawa D, Tomabechi H, Sato S, Shoji T, Baba T. Immunotherapy for Uterine Cervical Cancer.
  • Journal Title: Healthcare (Basel). Volume: 7(3) Pages: E108.
  • DOI: 10.3390/healthcare7030108.
  • Peer Reviewed / Open Access