2018 Fiscal Year Research-status Report
子宮内膜症のエストロゲン関連受容体による伝達系に基づく新規分子標的治療の基盤確立
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18K09295
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
北脇 城 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00204925)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 子宮内膜症 / エストロゲン関連受容体 / 分子標的治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
子宮内膜症は、エストロゲン依存性に発生、増殖、そして退縮する。しかし、古典的なエストロゲン受容体(ER)αを介するシグナル伝達経路はむしろ少なく、ERβ、オーファン核内受容体であるestrogen-related receptor (ERR)α、ERRγ、細胞膜貫通型受容体であるG protein-coupled estrogen receptor 1 (GPER1)、そしてERRαの代表的共役因子であるPGC-1αを介する経路による、異常なエストロゲン代謝とシグナル伝達機構が主体であると推定される。本研究では、我々が提案している新たな分子機構と新規治療候補物質をさらに発展させて、(1)これらの分子制御機構を明らかにし、さらに(2)子宮内膜症の新たな分子標的治療の基礎的な戦略を提案する。このことによって、より効果的で副作用の少ない新たな治療薬の開発が期待できる。
ダイゼイン・リッチ・アグリコン型イソフラボン(DRIAs)がERβ-NFκB経路を介して子宮内膜症の増殖と炎症を抑制する機序については、NFκBに生じる変化についてさらに詳細に解析を行った。
PGC-1αの作用の解明と新規分子標的薬の提案に関して、PGC-1αを介する転写経路阻害剤であるHX531を新たに使用したところ、HX531がサイトカインなどの内膜症増悪因子の発現や細胞増殖作用を抑制することを見出した。これらのことから、PGC-1αは子宮内膜症における進展にきわめて重要な役割を果たしており、PGC-1αを介した系は新たな治療戦略確立への糸口となることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究材料として、子宮内膜症性卵巣嚢胞の手術時に採取する子宮内膜症組織、および対照として同じ患者および非子宮内膜症患者の正所性子宮内膜を用いた初代細胞培養系を使用している。
DRIAsがERβ-NFκB経路を介して子宮内膜症の増殖と炎症を抑制する機序については、DRIAsは子宮内膜症細胞において、TNF-αによって促進されるIκBのリン酸化を抑制した。さらに、DRIAsが蛍光免疫染色でp65の取り込みを阻害することを確認した。また、SGK１の発現を抑制した。
PGC-1αの作用の解明と新規分子標的薬の提案に関して、PGC-1αを介する転写経路阻害剤であるHX531は、PGC-1α過剰発現により亢進したサイトカインなどの内膜症増悪因子の発現や細胞増殖作用を抑制した。またHX531はPGC-1αにより亢進した転写活性を濃度依存的に抑制させた。これらのことから、PGC-1αは子宮内膜症における進展にきわめて重要な役割を果たしており、PGC-1αを介した系は新たな治療戦略確立への糸口となることが示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
子宮内膜症性卵巣嚢胞由来の初代培養系とBALB/cマウスに同種マウスの細切した子宮組織を腹腔内に移植した子宮内膜症モデルマウスを用いて、引き続きDRIAsとHX531を中心としてこれらの分子機構を検討する。
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[Journal Article] Daidzein-rich isoflavone aglycones inhibit cell growth and inflammation in endometriosis2018
Author(s)
Takaoka O, Mori T, Ito F, Okimura H, Kataoka H, Tanaka Y, Koshiba A, Kusuki I, Shigehiro S, Amami T, Kitawaki J
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Journal Title
J Steroid Biochem Mol Biol
Volume: 181
Pages: 125-132
DOI
Peer Reviewed
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