Exploration of a new biomarker for companion diagnostics of HPV-targeting cancer immunotherapy

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09303
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 川名 敬 日本大学, 医学部, 教授 (60311627)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 子宮頸癌 / 子宮頸部上皮内腫瘍 / ヒトパピローマウイルス / HPV18 / HPV E6/E7 / 腺癌 / 粘膜免疫療法 / HPVE7発現乳酸菌製剤

Outline of Annual Research Achievements

2018,2019年度はHPV16E7発現乳酸菌製剤に対する臨床的有効性の個体差としてCIN病変のE7蛋白質発現の測定系樹立と臨床検体の測定を行った。2020年度は我々が樹立したiPS細胞由来の子宮頸部組織幹細胞様細胞（induced reserve cell：iRC）の解析を実施した。iRC細胞にHPV16またはHPV18のE6/E7癌遺伝子を導入した細胞株（iRC-16、iRC-18）を樹立し免疫不全マウスに接種したところ、それぞれ腫瘍を形成した。HPVの癌遺伝子E6/E7を導入しただけで腫瘍を形成したのは、先行研究ではなかった現象である。これにはiPS細胞由来の幹細胞特性が関与していると考えられた。さらにHPV16とHPV18の比較をしたところiRC-18腫瘍では浸潤性腺癌を形成した。子宮頸部腺癌の約50％はHPV18が原因でありこれを実験的に証明したのは世界初である。HPV癌遺伝子を導入していないiRC-contでも腫瘍形成したが、これは未分化腫瘍であった。これに対してiRC-18は浸潤性腺癌となった。iRC-16にも腺系上皮を認めたが、過形成程度の病変であり癌の形成は見られなかった。腫瘍増殖速度もiRC>iRC-18>iRC-16の順であった。iRC-16は、腫瘍形成速度がiRC-18よりも明らかに遅く、浸潤性癌の形成には至らなかった。iRC-18が幹細胞としての特徴を保持しながら、腺系上皮に分化したことを意味する。上皮系、幹細胞系、腺系の各種マーカーについて、iRC-18, iRC-16腫瘍の免疫染色を行ったところ、iRC-18で、幹細胞マーカーが陽性となった。同じ腫瘍内でも、浸潤性腺癌、上皮内腺癌、正常腺上皮が混在していた。HPV18は幹細胞特性を保持できる性質があり、それがヒトでの子宮頸部腺癌につながり、また予後不良の臨床特性と合致すると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] A low preoperative albumin-to-globulin ratio is a negative prognostic factor in patients with surgically treated cervical cancer (2021)
  • Author(s): Kawata, A , Taguchi, A, Baba, S, Miyamoto, Y , Tanikawa, M , Sone, K , Tsuruga, T, Mori, M , Oda, K, Kawana, K ,Osuga, Y , Fujii, T
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 21 Pages: E1861
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01861-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A placebo-controlled, double-blind randomized (Phase IIB) trial of oral aministration with HPV16 E7-expressing Lactobacillus, GLBL101c, for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 (CIN2) (2021)
  • Author(s): Ikeda Y,Adachi K,Tomio K, Eguchi-Kojima S,Tsuruga T, Uchino-Mori M,Taguchi A,Komatsu A,Nagamatsu T, Oda K, Kawana-Tachikawa A, Uemura Y,Igimi S,Osuga Y,Fujii T, Kawana K
  • Journal Title: vaccines Volume: 未定
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multistate Markov model to predict the prognosis of high-risk human papillomavirus-related cervical lesions, (2020)
  • Author(s): Taguchi A, Hara K, Tomio J, Kawana K, Tanaka T, Baba S, Kawata A, Eguchi S, Tsuruga T, Mori M, Adachi K, Nagamatsu T, Oda K, Yasugi T, Osuga Y, Fujii T,
  • Journal Title: Cancers Volume: 12(2) Pages: E270
  • DOI: 10.3390/cancers12020270.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reconstructed uterine length is critical for the prevention of cervical stenosis following abdominal trachelectomy in cervical cancer patients, (2020)
  • Author(s): Nakajima T, Kasuga A, Hara-Yamashita A, Ikeda Y, Asai-Sato M, Nakao T, Hayashi C, Takeya C, Adachi K, Tsuruga T, Matsumoto Y, Arimoto T, Nagamatsu T, Oda K, Komatsu A, Chishima F, Osuga Y, Fujii T, Kawana K,
  • Journal Title: J Obstet Gynecol Res, Volume: 46 Pages: 328-336
  • DOI: 10.1111/jog.14153
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of survival between primary debulking surgery and neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers in phase III randomized trial (2020)
  • Author(s): Onda T, Satoh T, Ogawa G, Saito T, Kasamatsu T, Nakanishi T, Mizutani T, Takehara K, Okamoto A, Ushijima K, Kobayashi H, Kawana K, Yokota H, Takano M, Kanao H, Watanabe Y, Yamamoto K, Yaegashi N, Kamura T, Yoshikawa H, Japan Clinical Oncology Group,
  • Journal Title: Eur J Cancer Volume: 130 Pages: 114-125
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2020.02.020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of additional risk factors on the incidence of preterm delivery among pregnant women diagnosed with short cervix. (2020)
  • Author(s): Samejima T, Nagamatsu T, Iriyama T, Nakayama T, Seyama T, Sayama S, Kumasawa K, Komatsu A, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
  • Journal Title: Taiwan J Obstet Gyneco Volume: 59 Pages: 195-199
  • DOI: 10.1016/j.tjog.2020.01.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential expression of human papilloma virus 16-, 18-, 52-, and 58-derived transcripts in cervical intraepithelial neoplasia, (2020)
  • Author(s): Baba S, Taguchi A, Kawata A, Hara K, Eguchi S, Mori M, Adachi K, Mori S, Iwata T, Mitsuhashi A, Maeda D, Komatsu A, Nagamatsu T, Oda K, Kukimoto I, Osuga Y, Fujii T, Kawana K
  • Journal Title: Virol J Volume: 17(32) Pages: E10
  • DOI: 10.1186/s12985-020-01306-0, 2020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Use of Cap Analysis Gene Expression to detect human papillomavirus promoter activity patterns at different disease stages (2020)
  • Author(s): Taguchi A, Nagasaka K, Plessy C, Nakamura H, Kawata Y, Kato S, Hashimoto K, Nagamatsu T, Oda K, Kukimoto I, Kawana K, Carninci P, Osuga Y, Fujii T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10(1) Pages: 17991
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75133-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multistate Markov Model to Predict the Prognosis of High-Risk Human Papillomavirus-Related Cervical Lesions (2020)
  • Author(s): Taguchi A, Hara K, Tomio J, Kawana K, Tanaka T, Baba S, Kawata A, Eguchi S, Tsuruga T, Mori M, Adachi K, Nagamatsu T, Oda K, Yasugi T, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Cancers Volume: 12(2) Pages: 270
  • DOI: 10.3390/cancers12020270
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 専攻医教育プログラム HPVワクチンの知識アップデート (2020)
  • Author(s): 川名 敬
  • Organizer: 日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] シンポジウム HPV関連癌の病理と臨床―臓器横断的視点で― 子宮頸部から発生するHPV関連発癌のメカニズムとその治療戦略 (2020)
  • Author(s): 川名 敬
  • Organizer: 日本臨床細胞学会 春季大会
• [Presentation] 教育セミナー 世界中で安全性が報告されているHPVワクチンをどうして止めているのか？ (2020)
  • Author(s): 川名 敬
  • Organizer: 日本小児科学会学術集会
• [Presentation] ワークショップ 日本の小中高校におけるがん教育の現状～ HPVワクチンと子宮頸がんを題材にして (2020)
  • Author(s): 川名 敬
  • Organizer: 日本思春期学会
• [Presentation] 子宮頸癌の発癌メカニズムから考えた予防、治療～リプロダクティブヘルスを守るために (2020)
  • Author(s): 川名 敬
  • Organizer: 大阪女性医療フォーラム
• [Presentation] HPVワクチン及び新経口ワクチンにおける最新情報 (2020)
  • Author(s): 川名 敬
  • Organizer: 東京産婦人科医会・東京産科婦人科学会合同研修会
• [Presentation] 特別講演HPVワクチンの国内外の最新情報とHPV標的CIN2-3治療薬の開発 (2020)
  • Author(s): 川名 敬
  • Organizer: 東京産科婦人科学会例会
• [Presentation] シンポジウム２性感染症ワクチンの未来HPVワクチンで子宮頸がんの撲滅は可能か (2020)
  • Author(s): 川名 敬
  • Organizer: 日本性感染症学会
• [Book] Current Human Cell Research and Applications Vol. 5 “Molecular Diagnosis and Targeting for Gynecologic Malignancy” (2021)
  • Author(s): Seiji Isonisho/Yoshihiro Kikuchi
  • Total Pages: 165
  • Publisher: Springer Nature
  • ISBN: 978-981-33-6012-9