2021 Fiscal Year Annual Research Report
Investigating viral and cellular factors defining histopathological features of cervical cancer
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18K09307
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
中原 知美 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (60601177)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 子宮頸がん / 腺がん / ヒトパピローマウイルス / 発がんモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦における子宮頸がんは、近年予後不良の腺がんが増加し子宮頸がん全体の約25%に達している。子宮頸部腺がんの大部分は高リスク型ヒトパピローマウイルス（HPV）の感染を原因とするが、その発がん機構は未解明である。本研究は、正常ヒト子宮頸部上皮細胞に、HPVがん遺伝子E6/E7発現と、子宮頸部腺がんにおいて頻度の高い宿主遺伝子変化を導入することにより、HPVによる腺がんの発がんモデルの作製を目的とした。代表者らの樹立した正常子宮頸部由来上皮細胞株HCK1Tは、近年子宮頸がんの起源細胞であると報告されたSCJ細胞の形質を有する世界的に珍しい細胞株である。
HCK1T細胞に、テトラサイクリン発現誘導系を用いて、HPV16 またはHPV18のウイルスがん遺伝子E6/E7と宿主がん遺伝子としてKRAS活性化型変異体およびc-MYC発現を導入したところ、これら４因子発現に依存してがん形質を獲得した。この細胞を移植したヌードマウスの皮下に形成した腫瘍の病理学的特徴を解析したところ、扁平上皮がんの特徴と一致した。TCGAデータベースを用い、子宮頸がん腺がんで高発現しておりかつ腺細胞への分化に関わる可能性が高い候補遺伝子を複数抽出し、これら遺伝子を単独あるいは複数組み合わせて追加発現させ、オルガノイド培養やヌードマウス皮下に形成した腫瘍における性状を解析した。候補遺伝子として抽出した４遺伝子のうち、FOXA2の単独追加発現のみで、扁平上皮細胞の形質の維持に重要な因子であるp63発現の低下が観察され、オルガノイドや腫瘍において腺様構造および粘液産生細胞の出現が誘導された。さらに、子宮頸部腺がんに極めて類似した病理像を呈した。以上から、FOXA2が子宮頸部における線上皮の形質の誘導や維持に関わる重要な因子であることを明らかにした。
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