2020 Fiscal Year Research-status Report
老化細胞除去薬による免疫応答関連ドライアイの新規治療法の開発
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18K09421
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
小川 葉子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (30160774)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ドライアイ / 涙腺 / 慢性移植片対宿主病 / 老化細胞除去剤 / ABT-263 / 老化細胞分泌形質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト 移植片対宿主病（Graft-versus-host disease; GVHD) をよく反映するマウス GVHD モデルを用い、 GVHD涙腺において老化細胞に関わる分子基盤を調べた。老化細胞除去薬の効果を検討し次の点を追究した。
1) 眼 GVHD における老化免疫担当細胞の特定とその局在および動態の解明をめざし、老化免疫担当細胞は主にマクロファージがGVHD発症初期からGVHD涙腺毛細血管付近に検出された。
2) 眼GVHD に関わる主な老化関連分泌形質（Senescence-associate secretory phenotype; SASP）としてIL-6, CXCL9, オステオポンチンを同定し、マクロファージがSASP関連分子を共発現しており、SASPを分泌する細胞源のひとつであることを見出した。
3) 眼 GVHD に関わる SASP 関連分子抑制および老化細胞除去による新規治療法の開発を目標に涙腺における老化細胞の浸潤と老化細胞から分泌されるSASPに関連するサイトカインについて老化細胞除去剤のひとつABT-263をGVHDマウスモデルに投与することにより、GVHD涙腺の慢性炎症と単位面積あたりの線維化面積が抑制された。本研究を論文にまとめFASEB Jに掲載した（Yamane M,Sato E, Shimizu E, Ogawa Y, Tsubota K.et al. Senescent associated secretary phenotype promotes chronic ocular graft-versus-host disease.FASEB J 2020 34(8):10778-10800）.老化細胞除去剤の有効性についてはABT-263の容量を振ってマウスGVHDモデルに投与したところ25㎎/kgがマウス涙腺GVHDを抑制する至適濃度であることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
コロナ禍で実験室が閉鎖となった期間があり、維持していたマウスが激減したため最終年度の計画実施が一部遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
老化細胞除去剤ABT-263の有効性、毒性、副作用の有無、薬物動態をGVHDマウスモデルで再現性を検証する。両群に必要なマウス数は、骨髄移植の成功率が80％、薬剤投与の成功率が80％とすると各群に18匹ずつ必要である(Sample size estimation for McNemar's test)ため複数回の実験による再現性確認を行う。今後、GVHDの標的臓器において間葉系幹細胞老化およびT細胞老化の有無についての検討に着手する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウィルスの感染拡大による研究室閉鎖により臨床応用へのための前臨床研究が計画通りにすすまなかったため次年度使用額が生じた。老化細胞除去剤であるABT-263のGVHDマウスモデルへの投与効果についての前臨床試験として、再現性を確かめ薬物動態、毒性試験をおこなうため動物購入費、実験のための試薬を購入予定である。
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[Journal Article] Senescence-associated secretary phenotype promotes chronic ocular graft-versus-host disease.2020
Author(s)
Yamane M, Sato S, Shimizu E, Shibata S, Hayano M, Yaguchi T, Kamijuku H, Ogawa M, Suzuki T, Mukai S, Shimmura S, Okano H, Takeuchi T, Kawakami Y, Ogawa Y, Tsubota K.
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Journal Title
FASEB J
Volume: 34
Pages: 10778-10800
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] 慢性移植片対宿主病による重症ドライアイが軽快した1例2020
Author(s)
箱崎 瑠衣子, 矢津 啓之, 清水 映輔, 明田 直彦, 内野 美樹, 鴨居 瑞加, 西條 裕美子, 立松 由佳子, 山根 みお, 加藤 淳, 森 毅彦, 岡本 真一郎, 坪田 一男, 小川 葉子.
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Journal Title
あたらしい眼科
Volume: 37
Pages: 752-757
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] 男性Sjoegren症候群の3症例にみられたドライアイの特徴の検討.2020
Author(s)
林 俊介, 清水 映輔, 内野 美樹, 鴨居 瑞加, 西條 裕美子, 立松 由佳子, 矢津 啓之, 鈴木 勝也, 竹内 勤, 坪田 一男, 小川 葉子.
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Journal Title
あたらしい眼科
Volume: 37
Pages: 747-751
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] IL-6 producing donor-derived macrophages contribute the development of ocular chronic graft-versus-host disease in mice.2020
Author(s)
Sato S, Ogawa Y, Yamane M, Shimizu E, Kamijuku H, Shibata S, Hayano M, Ogawa M, Suzuki T, Mukai S, Shimmura S, Okano H, Takeuchi T, Kawakami Y, Tsubota K.
Organizer
The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2020 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Eyelid vascular changes in a sclerodermatous GVHD mouse model.2020
Author(s)
Yang F, Ogawa Y, Hayashi I, Yamane M, Fukui M, Shimizu E, Saijo-Ban Y, Shibata S, Mukai S, Ogawa M, Zeng Q, Tsubota K.
Organizer
The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2020 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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