2018 Fiscal Year Research-status Report
低酸素応答を標的とした予防から治療までを網羅する網膜疾患制御技術開発
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18K09424
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
栗原 俊英 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (50365342)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 網膜 / 低酸素 / 血管新生 / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまで、網膜局所における低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor; HIF）を中心とする異常な低酸素応答が、複雑で他因子疾患である加齢黄斑変性の病態形成に重要な役割を果たしていることを見出した。そこで、本研究課題では、（１）個体のHIF活性のモニタリングによる低酸素応答変化の解析、(２)加齢関連疾患の低酸素応答制御による抑制効果の検討、(３)HIF阻害剤投与による加齢関連疾患制御技術を基盤として機能低下を制御しうるシーズの創出を試みる。低酸素状態と低酸素応答は必ずしも一致するわけではなく、タンパク分解機能の低下や炎症などによって通常の酸素濃度が各臓器・細胞に供給されていてもHIFの活性が誘導される可能性がある。共同研究者から提供されたHIFのDNA結合部位の転写状況に依存してluciferaseを発現誘導するマウス（HRE-lucマウス）を利用して、HIFの発現量の変化を経時的にモニタリングする（１）。また、in vitroハイスループット・スクリーニング系を構築し、天然物から合成化合物、ドラッグリポジショニングのライブラリに至るまで、いくつかのHIF阻害効果を有する化合物を得ることができている。本研究課題においては、加齢黄斑変性動物モデルに加えて、様々な動物モデルに対する既知・新規のHIF阻害剤による表現型への介入を試みる（２）。さらに、in vitroスクリーニングを継続し、有効性・安全性ともに高い候補物質が得られれば、期間途中で新たな投与実験を開始する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り低酸素応答を標的とした網膜疾患制御技術開発が確立されつつある。これまでの進捗として、既知のHIF阻害剤トポテカンを用いてマウス酸素誘導網膜症（OIR）モデルと網膜光障害（LIR）モデルにおける網膜病的血管新生・神経変性に対する治療的効果の検討を行った。OIRモデルに対するトポテカンの投与により網膜病的血管新生は有意に減少した。一方、血管退縮に関しては有意な差は認めなかった。また、網膜電図の結果、明順応下、暗順応下それぞれにおける一定の刺激条件下でOIRにより低下した波形振幅は、トポテカンの投与により振幅の低下が有意に改善した(Miwa Y, Kurihara T et al. Neurochem Int. 2019)。また、LIRモデルに対するトポテカン投与の結果、暗順応下における網膜電図において、トポテカン投与群の振幅は基剤投与群の振幅と比べ有意に高値を示した（三輪、栗原ほか 第123回日本眼科学会総会）。
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| Strategy for Future Research Activity |
天然物に対するHIF阻害効果をin vitroハイスループット・スクリーニングを行った結果、現在までに魚類を含む複数の阻害活性を有する抽出物を見出した。今後は当初の研究計画に沿って、それぞれの抽出物から有効成分の同定を試みる。抽出物の主要な有効成分が既に分かっているものに関しては、成分のHIF阻害作用について再度in vitroで検証し、複数の動物モデルにおいて疾患制御可能であるかin vivoにおける検討へ進める。有効成分が不明な物質においては、抽出方法や分子量により分画毎の阻害効果を検討し、有効分画内の物質同定を試みる。これら実験を遂行することにより、これまでトランスジェニックマウスなどを用いて確認されたHIFの網膜疾患病態生理への知見から、実際に臨床的に制御可能である技術確立を目指す。
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[Journal Article] QD laser eyewear as a visual field aid in a visual field defect model2019
Author(s)
Iyama C, Shigeno Y, Hirano E, Kamoshita M, Nagai N, Suzuki M, Minami S, Kurihara T, Sonobe H, Watanabe K, Shinoda H, Tsubota K, Ozawa Y
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 1010～1010
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Distribution of generalized functional phenotype of East Asian Patients with Stargardt Disease (STGD1): EAStar studies report 22018
Author(s)
Xiao Liu, Lizhu Yang, Kwangsic Joo, Kazushige Tsunoda, Takaaki Hayashi, Kei Shinoda, Atsushi Mizota, Mineo Kondo, Kazuki Kuniyoshi, Yu (Yokokawa) Fujinami, Gavin Arno, Toshihide Kurihara, Kazuo Tsubota, Yozo Miyake, Ya Li, Kyu Hyung Park, Dae Joong Ma, Hyeong Gon Yu, Bo Lei, Takeshi Iwata, Se Joon Woo
Organizer
56th ISCEV Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genotype Phenotype Association in East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake’s disease); EAOMD Report No.42018
Author(s)
Yu (Yokokawa) Fujinami, Lizhu Yang, Kwangsic Joo, Kazushige Tsunoda, Mineo Kondo, Gavin Arno, Xiao Liu, Toshihide Kurihara, Kazuo Tsubota, Xuan Zou, Hui Li, Kyu Hyung Park, Yozo Miyake, Takeshi Iwata, Se Joon Woo, Ruifang Sui, Kaoru Fujinami
Organizer
56th ISCEV Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] WITHDRAWN - Incidence, Risk Factors, and Treatment of Retinopathy of Prematurity In Low-Birthweight Infants2018
Author(s)
Tomoki Kurihara, Toshihide Kurihara, Norihiro Nagai, Mamoru Kamoshita, Yuki Hidaka, Hideki Sonobe, Hajime Shinoda, Kazuo Tsubota, Yoko Ozawa
Organizer
ARVO 2018 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Multimodal imaging of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake’s disease): EAOMD Report No. 32018
Author(s)
Kwangsic Joo, Lizhu Yang, Kazushige Tsunoda, Mineo Kondo, Yu Fujinami, Gavin Arno, Toshihide Kurihara, Kazuo Tsubota, Takeshi Iwata, Xuan Zou, Hui Li, Yozo Miyake, Kyu Hyung Park, Kaoru Fujinami, Ruifang Sui, Se Joon Woo
Organizer
ARVO 2018 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical and Genetic Characteristics of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake’s disease); EAOMD Report No.12018
Author(s)
Kaoru Fujinami, Lizhu Yang, Kwangsic Joo, Kazushige Tsunoda, Yuichi Kawamura, Yu Fujinami, Gavin Arno, Toshihide Kurihara, Kazuo Tsubota, Xuan Zou, Hui Li, Kyu Hyung Park, Takeshi Iwata, Yozo Miyake, Se Joon Woo, Ruifang Sui
Organizer
ARVO 2018 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Predictive factors for better short-term outcome in idiopathic epiretinal membrane after pars plana vitrectomy2018
Author(s)
Sakiko Minami, Yuta Shigeno, Hajime Shinoda, Norihiro Nagai, Toshihide Kurihara, Mamoru Kamoshita, Kazuhiro Watanabe, Hideki Sonobe, Yuki Hidaka, Kazuo Tsubota, Yoko Ozawa
Organizer
ARVO 2018 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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