2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of retinal disease regulation from prevention to therapeutic technology targeting hypoxia responses
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18K09424
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
栗原 俊英 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (50365342)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 網膜 / 低酸素 / 血管新生 / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまで、網膜局所における低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor; HIF）を中心とする異常な低酸素応答が、複雑で他因子疾患である加齢黄斑変性の病態形成に重要な役割を果たしていることを見出した。そこで、本研究課題では、個体の低酸素応答変化の解析、加齢関連疾患の低酸素応答制御による抑制効果の検討、HIF阻害剤投与による加齢関連疾患制御技術の創出を試みる。
これまでにin vitroハイスループット・スクリーニング系を構築し、天然物から合成化合物、ドラッグリポジショニングのライブラリに至るまで、いくつかのHIF阻害効果を有する化合物を得ることができている。また本研究課題実施にあたり、様々な動物モデルに対する既知・新規のHIF阻害剤による表現型への介入を行ってきた。また引き続きin vitroスクリーニングを継続しており、有効性・安全性ともに高い候補物質が得られれば、期間途中で新たな投与実験を開始する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り低酸素応答を標的とした網膜疾患制御技術開発がさらに確立されつつある。昨年度、既知のHIF阻害剤トポテカンを用いて、網膜血管新生の評価系であるマウス酸素誘導網膜症（OIR）モデル(Miwa Y, Kurihara T, et al. Neurochem Int. 2019)、および網膜神経節細胞死の評価系である網膜虚血再灌流(I/R)モデル(Kunimi H, Kurihara T, et al. PeerJ. 2019)で得られた治療効果を報告した。さらに新規HIF阻害剤スクリーニングで得られたハロフジノン(Kunimi H, Miwa Y, Kurihara T, et al. Int J Mol Sci. 2019)、ヒドロキシクエン酸(Ibuki M, Kurihara T, et al. Int J Mol Sci. 2019)、ラクトフェリン(Ibuki M, Kurihara T, et al. Front Pharmacol. 2020)および魚類抽出物(Shoda C, Kurihara T, et al. Nutrients. 2020)の様々な動物モデルにおける治療効果を報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在当初の研究計画に沿って、HIF阻害効果の病態生理における更なる詳細なメカニズム解析、および抽出物からの有効成分探索を進めている。その中で、細胞種特異的なHIF関連分子のトランスジェニックマウスを用いて、in vivoでHIFを介した分子シグナルにおける新たな標的の探索を行う。また、阻害効果のある抽出物のうち有効成分が不明なものに関しては、抽出方法や分子量により分画毎の阻害効果を検討し、有効分画内の物質同定を試みる。これら実験を遂行するで実際に臨床的に制御可能である技術を確立する。
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[Journal Article] Genetic Spectrum of EYS-associated Retinal Disease in a Large Japanese Cohort: Identification of Disease-associated Variants with Relatively High Allele Frequency2020
Author(s)
Yang L, Fujinami K, Ueno S, Kuniyoshi K, Hayashi T, Kondo M, Mizota A, Naoi N, Shinoda K, Kameya S, Fujinami-Yokokawa Y, Liu X, Arno G, Pontikos N, Kominami T, Terasaki H, Sakuramoto H, Katagiri S, Mizobuchi K, Nakamura N, Mawatari G, Kurihara T, Tsubota K, Miyake Y, Yoshitake K, Iwata T, Tsunoda K
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 10
Pages: 5497-5497
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Correlation between Macular Pigment Optical Density and Neural Thickness and Volume of the Retina2020
Author(s)
Nagai N, Asato T, Minami S, Suzuki M, Shinoda H, Kurihara T, Sonobe H, Watanabe K, Uchida A, Ban N, Tsubota K, Ozawa Y
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Journal Title
Nutrients
Volume: 12
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Relationship between nerve fiber layer defect and the presence of epiretinal membrane in a Japanese population: The JPHC-NEXT Eye Study2020
Author(s)
Uchida A, Sasaki M, Motomura K, Yuki K, Kurihara T, Tomita Y, Ozawa Y, Yamagishi K†, Kawasaki R, Hanyuda A, Sawada N, Tsubota K, Tsugane S, Iso H
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 10
Pages: 779-779
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High Myopia and Its Associated Factors in JPHC-NEXT Eye Study: A Cross-Sectional Observational Study2019
Author(s)
Mori K, Kurihara T, Uchino M, Torii H, Kawashima M, Sasaki M, Ozawa Y, Yamagishi K, Iso H, Sawada N, Tsugane S, Yuki K, Tsubota K
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Journal Title
J Clin Med
Volume: 8
Pages: 1788-1788
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical and Genetic Characteristics of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake Disease): East Asia Occult Macular Dystrophy Studies Report Number 12019
Author(s)
Fujinami K, Yang L, Joo K, Tsunoda K, , Kameya S, Hanazono G, Fujinami-Yokokawa Y, Arno G, Kondo M, Nakamura N, Kurihara T, , Tsubota K, , Zou X, Li H, Park KH, Iwata T, Miyake Y, Woo SJ, Sui R
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Journal Title
Ophthalmology
Volume: 126
Pages: 1432-1432
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Current Prevalence of Myopia and Association of Myopia With Environmental Factors Among Schoolchildren in Japan2019
Author(s)
Yotsukura E, Torii H, Inokuchi M, Tokumura M, Uchino M, Nakamura K, Hyodo M, Mori K, Jiang X, Ikeda SI, Kondo S, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K
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Journal Title
JAMA Ophthalmol
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dynamic changes in choroidal conditions during anti-vascular endothelial growth factor therapy in polypoidal choroidal vasculopathy2019
Author(s)
Nagai N, Suzuki M, Minami S, Kurihara T, Kamoshita M, Sonobe H, Watanabe K, Uchida A, Shinoda H, Tsubota K, Ozawa Y
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 9
Pages: 11389-11389
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 近視性脈絡膜新生血管に対する抗VEGF療法の視力予後に関する因子の検討2019
Author(s)
虫賀庸朗, 永井紀博, 鈴木美砂, 南早紀子, 栗原俊英, 園部秀樹, 秋野邦彦, 渡邊一弘, 内田敦郎, 篠田肇, 坪田一男, 小沢洋子
Organizer
第58回日本網膜硝子体学会総会
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[Presentation] 加齢黄斑変性における眼軸長と脈絡膜厚の関連の解析2019
Author(s)
佐藤真帆, 永井紀博, 鈴木美砂, 南早紀子, 栗原俊英, 園部秀樹, 秋野邦彦, 渡邊一弘, 内田敦郎, 篠田肇, 坪田一男, 小沢洋子
Organizer
第58回日本網膜硝子体学会総会
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[Presentation] 黄斑上膜に対する硝子体手術の術後に視野障害が出現した症例の6か月経過2019
Author(s)
渡邊一弘, 栗原智樹, 篠田肇, 結城賢弥, 永井紀博, 栗原俊英, 内田敦郎, 伴紀充, 園部秀樹, 秋野邦彦, 坪田一男, 小沢洋子
Organizer
第58回日本網膜硝子体学会総会
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[Presentation] Myopia crisis among school children in Tokyo2019
Author(s)
Erisa Yotsukura, Hidemasa Torii, Mikako Inokuchi, Mitsuaki Tokumura, Miki Uchino, Kiwako Mori, Xiaoyan Jiang, Shin-ichi Ikeda, Shinichiro Kondo, Kazuno Negishi, Toshihide Kurihara, Kazuo Tsubota
Organizer
The 17th International Myopia Conferenc
Int'l Joint Research
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[Presentation] 網膜中DHA含有リン脂質の視覚機能に及ぼす影響と生理学的意義の解明2019
Author(s)
黒羽小羊子, 堅田侑作, 宍倉匡介, 三輪幸裕, 坪田一男, 栗原俊英, 有田誠
Organizer
黒羽小羊子, 堅田侑作, 宍倉匡介, 三輪幸裕, 坪田一男, 栗原俊英, 有田誠
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[Presentation] ブラジル赤道部付近における学童の 1 年間の屈折値変化量と眼軸長変化量2019
Author(s)
四倉絵里沙, 鳥居秀成, 内野美樹, 白石哲郎, 岡直幸, 森紀和子, 姜效炎, 池田真一, 栗原俊英, 根岸一乃, 坪田一男
Organizer
第123回日本眼科学会総会
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[Presentation] バイオレットライトを使用した前向き研究における成人強度近視 2 症例の眼軸長伸長量2019
Author(s)
鳥居秀成, 戸田郁子, 大野綾香, 近藤眞一郎, 四倉絵里沙, 森紀和子, 小橋英長, 姜效炎, 池田真一, 栗原俊英, 坪田一男
Organizer
第123回日本眼科学会総会
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[Presentation] 白内障手術患者を対象とした血漿-房水グルコース濃度相関の血糖変動状態による変化2019
Author(s)
栗原俊英, 有田陽子, 日高悠葵, 西恭代, 常吉由佳里, 鳥居秀成, 木下卓, 西崎早織, 白川佳則, 木村 翔, 坪田一男, 根岸一乃
Organizer
第123回日本眼科学会総会
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