2018 Fiscal Year Research-status Report
HDAC1/2特異的阻害剤K560の神経保護作用に基づく新規緑内障治療薬の開発
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18K09434
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
俵山 寛司 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20402414)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 徹 東北大学, 医学系研究科, 教授 (30361075)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | HDAC阻害剤 / K560 / 神経保護 / 網膜神経節細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究プロジェクトでは、アイソタイプ選択的HDAC阻害剤K560による神経保護作用機序を解明することを目的としている。予備的実験の結果から、K560がNMDA誘導性の神経過剰興奮毒性によって生じる網膜神経節細胞死を抑制することを示唆するデータを得た。当該年度には、予備的実験データの再現性の検討、及びその結果を信頼づける周辺データの取得を目指した。まずマウスにK560を経口投与したのち、網膜においてアセチレーションの亢進が見られるかどうか、western blot法により検討した。その結果、投与個体によりアセチレーション亢進にバラツキが見られることが明らかとなった。この結果から示唆されるように、NMDA投与眼においても、網膜ごとに細胞死レスキューの程度にバラツキが見られた。この結果を踏まえ、まずはK560の製剤化検討を行うことで、安定的にアセチレーションの亢進が認められる経口投与条件について検討した。K560は極度に疎水性であり、経口投与後の体内吸収において、何らかの支障が出る可能性を考えた。そこでK560に対し、親水性を高める処理を施し、親水化K560を経口投与したのち、K560の血中濃度及び経口投与後のアセチレーションの程度について検討した。しかしながら、想定通りの結果が得られなかった。薬剤用法としては経口投与が適当であると考えられるが、基礎研究において薬効薬理を評価する段階では、神経節細胞に安定的にK560をデリバーすることが必須であるため、今後は、経口投与ではなく、硝子体投与による投与方法を試して見る予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
経口による投与法では、アセチレーションの程度にバラツキが見られることが明らかとなり、その対策のため、当初の計画よりも進捗がやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
記述の通り、経口投与法では個体間でアセチル化の程度にバラツキが見られたため、硝子体経由での薬剤投与を検討している。以前、経口投与でK560の薬効薬理を検討した先行研究はあるが、硝子体投与においては、投与量の検討から実施する必要があり、当初の予定よりも実験動物を消費することになるかもしれない。当面は実験条件の検討にエフォートを注ぐ。
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| Causes of Carryover |
「研究実績の概要」及び「現在までの進捗状況」の項目にて記述したように、研究を進める過程でK560経口投与による網膜のアセチル化亢進に個体差が見られるといった問題が認められたため、そのトラブルシューティングに時間を要している。結果、研究計画に遅延が生じ、次年度使用額が発生した。今後、引き続きトラブルシューティングを進めていく予定であるが、次年度使用額は、そのための動物購入費に充てたい。
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