2020 Fiscal Year Annual Research Report
The neurosteroid allopregnanolone and its enantiomer protects retinal neurons by effects on autophagy and GABAA receptors in rat glaucoma models
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18K09438
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
石川 誠 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (10212854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉冨 健志 福岡国際医療福祉大学, 医療学部, 教授 (60191623)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 緑内障 / 眼圧上昇 / オートファジー / 神経ステロイド / GABA受容体 / 神経保護 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
緑内障は本邦の主要な失明原因であり，眼圧上昇は緑内障の重要な危険因子である。しかし，眼圧上昇による緑内障の発症メカニズムについては、未だ不明な点が多い。オートファジーは自己消化によって栄養源を確保する機能であるが、緑内障の発症に関与する可能性が示されている。眼圧が上昇するとオートファジーが停滞し，網膜神経節細胞が障害されると考えられる。我々は，「オートファジーを賦活化する神経ステロイドとその誘導体を投与すると，緑内障性視神経傷害を抑制することができる」という作業仮説を立て，ラットex vivoおよびin vivo 緑内障モデルを用いて仮説を検証した。神経ステロイドは，アロプレグナノロン（AlloP）とその鏡像誘導体（ent-AlloP）を用いた。
アポトーシスTUNEL染色と抗NeuN抗体を用いたRGC survival analysisによって，上記２つの緑内障実験モデルにおけるAlloPおよびent-AlloPの神経保護効果が証明された。免疫電気泳動を行なった結果，LC3BはAlloPによってより弱く，ent-AlloPによってより強く誘導された。一方p62は，AlloPによってより強く，ent-AlloPによってより弱く誘導された。AlloPおよびent-AlloPの神経保護効果は，オートファジー阻害薬によって阻害されたことから，AlloPおよびent-AlloPはAutophagyによって神経保護効果を発揮する可能性が考えられた。しかし，AlloPの神経保護効果はGABA-A受容体拮抗薬によって抑制され，ent-AlloPの神経保護効果はGABA-A受容体拮抗薬によって影響を受けなかった。以上から，AlloPはオートファジー誘導とGABA-A受容体を介して，ent-AlloPはオートファジー誘導によって神経保護効果を発揮すると考えられた。
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