2018 Fiscal Year Research-status Report

ベーチェット病の病因HLAと病因ペプチドの結合を阻害する医薬分子の特定

Research Project

Project/Area Number	18K09454
Research Institution	Yokohama City University
Principal Investigator	野村英一横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (00347303)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	目黒明横浜市立大学, 医学研究科, 特任准教授 (60508802) 水木信久横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90336579)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	ベーチェット病 / HLA / 抗原ペプチド
Outline of Annual Research Achievements	ベーチェット病は全身の諸臓器に急性の炎症を繰り返す原因不明の難治性疾患である。ベーチェット病は人種を越えてHLA（human leukocyte antigen）-B遺伝子のHLA-B51アリルと顕著に相関することが知られている。また、近年の遺伝子解析により、HLA-A遺伝子のHLA-A26アリルもまたベーチェット病の発症に強固に関与することが報告されている。HLAは、病原体由来のペプチドと結合し、生体防御の最前線で、抗原特異的免疫応答を制御する一方、自己ペプチドと結合して難治性の免疫関連疾患を誘導する。したがって、疾患発症の病因となるペプチドを同定することは、疾患の発症機序の解明に繋がるとともに、病因HLAおよび病因ペプチドを標的とした新規治療薬の開発を可能にする。本研究では、ベーチェット病の病因HLAと結合する病因ペプチドの特定を行うとともに、病因HLAと病因ペプチドの結合を阻害する低分子化合物の特定を試みる。平成30年度は、複数のオンラインデータベースを用いてベーチェット病の病因HLAアリル（HLA-B51、HLA-A26）に特異的に結合する病因ペプチドの予測を実行し、HLA-B51またはHLA-A26に特異的に結合するペプチドの候補を網羅的にスクリーニングした。さらに、質量分析計を用いた病因HLA結合ペプチドの探索も実行し、HLA-B51またはHLA-A26に結合するペプチドの追加候補を複数検出した。また、ベーチェット病特異的な自己抗体の網羅的なプロファイリングデータも取得した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 現在までに、データベースおよび質量分析計を用いた解析により、ベーチェット病の病因HLAアリル（HLA-B51、HLA-A26）に特異的に結合する病因ペプチドの候補を網羅的に検出している。したがって、本研究は当初の研究計画のとおり、「おおむね順調に進展している。」といえる。今後引き続き研究を進めることで、当初の目標を達成できると考えている。
Strategy for Future Research Activity	平成30年度に引き続き、①データベースおよび②質量分析計を用いた解析を行うとともに、③ベーチェット病特異的な自己抗体の網羅的なプロファイリングデータのバイオインフォマティクス解析も実行し、自己抗体が特異的に認識する抗原タンパク質を網羅的にスクリーニングする。その後、「①」、「②」および「③」で得られる結果を結合して総合的な評価を実行し、ベーチェット病の病因HLAであるHLA-B51またはHLA-A26に特異的に結合する病因ペプチドを特定する。