Search for novel personalized therapies targeting the PDE2 intracellular signaling complex in malignancies

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09720
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 村田 琢 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (80242965)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 清水 香澄 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20378368)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: phosphodiesterase / cAMP / melanoma

Outline of Annual Research Achievements

Phosphodiesterase(PDE)は細胞内シグナル伝達物質であるcAMPやcGMPの分解酵素で細胞内の濃度を調整し、様々な生理作用に関係している。PDEはPDE1からPDE11 までの11種類のアイソザイムが存在する。これまでにわれわれはPDEのアイソザイムの一つであるPDE2が浸潤と関係することを世界で初めて報告した。そして、 そのためにはPDE2遺伝子の特定部位が変異することによりPDE2タンパク質の一つのアミノ酸が変化し、その結果PDE2タンパク質の細胞内局在が変化することが必要である可能性を見出した。そこで本研究では悪性腫瘍細胞でPDE2遺伝子発現と変異について検討した。当教室で樹立したmelanoma細胞や骨肉腫細胞ではPDE2遺伝子発現がない細胞や発現があっても変異を認めない細胞があった。初年度と昨年度でもPDE2遺伝子発現と変異を調べたが、本年度は更にPDE2遺伝子発現と変異を検討した。PDE2遺伝子変異を持つ細胞は調べた範囲ではヘテロ変異型か野生型で、PDE2変異遺伝子発現が多い細胞が浸潤と関係していた。逆に野生型の発現が多い細胞では浸潤との関係は見られなかった。また、野生型だけでは浸潤と関係は認めなかった。このことより同じヘテロ変異型の細胞でもPDE2タンパク質の野生型と変異型の発現量の割合が重要であり、そしてこの異常が細胞内情報伝達複合体を変化させ浸潤に関係することが示唆された。しかし、構成タンパク質では明らかな異常は認められず、更に検討が必要であると思われた。