Mechanisms of the antinociceptive action of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel blockers

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09722
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 宮脇 卓也 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00219825)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 樋口 仁 岡山大学, 大学病院, 講師 (30423320)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル / 炎症性疼痛 / 疼痛制御作用 / 抗炎症作用 / サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル（Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels: HCNチャネル）は膜電位の過分極により活性され内向き電流を発生させる電位依存性チャネルであるが、その阻害薬は神経障害性疼痛の治療薬の候補として期待されている。しかし、その作用機序については十分に解明されていない。そこで、本研究では、疼痛制御作用機序を解明することを目的とし、まず動物実験モデルを用いてHCNチャネル阻害薬（ivabradineおよびZD7288）の炎症性疼痛に対する制御効果および抗炎症作用を検証した。その結果、カラゲニンによる炎症性疼痛モデルにおいて、これらの阻害薬は用量依存的に抑制効果を示したことから、HCNチャネル阻害薬による炎症性疼痛の制御はHCNチャネルを介した効果であることが示唆された。さらに、HCNチャネル阻害薬の抗炎症作用をin vitroで検証するため、培養したマウスマクロファージ様細胞（RAW264.7）をLPSで刺激した後に、ivabradineまたはZD7288を添加し、炎症性メディエータであるTNFαおよびIL-6の産生への影響を評価した結果、これらの阻害薬は炎症性メディエータの産生を抑制した。以上の結果より、HCNチャネル阻害薬は炎症性疼痛および炎症反応に対して抑制効果があり、その作用はHCNチャネルを介していることが示された。HCNチャネルにはHCN1、HCN2、HCN3、およびHCN4の4つのサブタイプがあり、この中で特にHCN2が疼痛制御に関与していると考えられているが、本研究で用いた培養細胞（RAW264.7細胞）にはHCN2以外にもHCN3が発現していることから、今後、炎症または抗炎症に対するこれらのサブタイプの関与について検証する必要があると考えられた。