Development of novel therapeutic strategies for refractory oral cancer targeting higher-order epigenomic regulation

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09727
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 廣末 晃之 熊本大学, 病院, 助教 (00638182)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 口腔癌 / 治療抵抗性 / エピゲノム / ヒストン修飾 / BRD4

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までの解析結果より高転移能を有するOSCC細胞株にBRD4の阻害薬であるJQ1を作用させるとOSCC細胞株の増殖抑制、および遊走能、浸潤能を抑制させることが分かった。そこで今年度はJQ1がマウスモデルでも腫瘍の増殖及び転移の抑制効果を示すかを明らかにするために同所性異種移植モデルにて検証を行った。高転移能を有するヒトOSCC細胞株をマウスの舌に移植し、JQ1を腹腔内に浸透圧ポンプを用いて、2週間持続的に投与を行った。その結果、移植部の舌の腫瘍はJQ1投与群にて腫瘍増殖が抑制される傾向にあった。さらに興味深いことに、舌の腫瘍から頸部のリンパ節への転移数に関しては、JQ1投与群で減少が見られた。これらの結果によりin vivoにおいてもJQ1がOSCC細胞の増殖と転移を抑制する効果を持つことが示唆された。
次に、OSCC組織においてBRD4の発現状態と病態への関連性を明らかにするために生検組織でのBRD4の発現状態をqRT-PCRにて解析した。その結果、正常組織と比較し、OSCC組織ではBRD4の発現が有意に上昇していることが分かった。転移に関するMMP2遺伝子の発現に関してもOSCC組織にて有意に上昇していることが分かった。さらに転移に関してのBRD4の役割を明らかにするために頸部のリンパ節転移の有無とBRD4の発現状態の関連性に関して解析を行った。頸部へのリンパ節転移を初期診断時に認めた患者及び後発頸部リンパ節転移を認めた患者においては原発部の生検組織においてBRD4とMMP遺伝子とも発現が、転移なしの患者と比較し、高い傾向にあった。これらの結果により生体組織においてもBRD4とMMP2の高発現はOSCCの転移に関連している可能性が示唆された。
今回の研究結果によりBRD4はMMP2の遺伝子をエピジェネテックに制御し、OSCCの転移に寄与していることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] FOXP3 lymphocyte status may predict the risk of malignant transformation in oral leukoplakia. (2020)
  • Author(s): Sakata J, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Hirosue A, Naito H, Takeshita H, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Yamana K, Hiraki A, Shinohara M, Ito T, Nakayama H.
  • Journal Title: J Oral Maxillofacial Surgery, Medicine, Pathology Volume: 32 Pages: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2019.06.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of adjuvant chemotherapy with S-1 in stage Ⅱ oral squamous cell carcinoma patients:A comparative study using the Propensity score matching method. (2020)
  • Author(s): Yoshida R, Nagata M, Hirosue A, Kawahara K, Nakamoto M, Hirayama M, Takahashi N, Matsuoka Y, Sakata J, Nakashima H, Arita H, Hiraki A, Shinohara M, Kikuchi K, Nakayama H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15 Pages: e0231656
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231656. eCollection 2020.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypofractionated palliative volumetric modulated arc radiotherapy with the Radiation Oncology Study Group 8502 "QUAD shot" regimen for incurable head and neck cancer. (2020)
  • Author(s): Toya R, Saito T, Yamaguchi K, Matsuyama T, Watakabe T, Matsumoto T, Yoshida R, Hirosue A, Murakami D, Orita Y, Nakayama H, Oya N.
  • Journal Title: Radiation Oncology Volume: 15 Pages: 123
  • DOI: 10.1186/s13014-020-01548-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRD4 promotes metastatic potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation of the MMP2 gene. (2020)
  • Author(s): Yamamoto T, Hirosue A, Nakamoto M, Yoshida R, Sakata J, Matsuoka Y, Kawahara K, Nagao Y, Nagata M, Takahashi N, Hiraki A, Shinohara M, Nakao M, Saitoh N, Nakayama H.
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 123 Pages: 580-590
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0907-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Compositional shift of oral microbiota following surgical resection of tongue cancer. (2020)
  • Author(s): Kageyama S, Nagao Y, Ma J, Asakawa M, Yoshida R, Takeshita T, Hirosue A Yamashita Y, Nakayama H.
  • Journal Title: Frontiers Cellular and Infection Microbiology Volume: 10 Pages: 60084
  • DOI: 10.3389/fcimb.2020.600884.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Onodera’s prognostic nutritional index correlates with tumor immune environment and survival in patients with oral squamous cell carcinoma undergoing chemoradiotherapy. (2020)
  • Author(s): Yoshida R, Gohara S, Sakata J, Matsuoka Y, Hirosue A, Kawahara K, Kawaguchi S, Nagao Y, Yamana K, Nagata M, Fukuma D, Toya R, Murakami R, Hiraki A, Shinohara M, Nakayama H.
  • Journal Title: Translational Oncology Volume: 13 Pages: 100850
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100850.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Interactions of calcium with mitochondria contribute to cisplatin resistance in oral cancer (2020)
  • Author(s): Mayumi Hirayama, Kenta Kawahara, Akiyuki Hirosue, Satoru Shinriki, Ryoji Yoshida, Hirotaka Matsui, Hideki Nakayama
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Development of a prediction system for delayed neck metastases of tongue cancer (2020)
  • Author(s): Junki Inoue, Ryoji Yoshida, Junki Sakata, Kenta Kawahara, Masatoshi Hirayama, Akiyuki Hirosue, Masashi Nagata, Hideki Nakayama
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会