口腔悪性黒色腫新治療薬の開発-PDE1阻害剤の臨床応用を目指して

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K09765
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 清水 香澄 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (20378368)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村田 琢 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (80242965)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: phosphodiesterase / 悪性腫瘍

Outline of Annual Research Achievements

悪性黒色腫は、さまざまな治療に抵抗性で、かつ極めて悪性度が高いことで知られ、新治療法の開発が急務である。Phosphodiesterase(PDE)は、PDE1からPDE11までの11種類が報告されており、細胞内のcAMP、cGMP濃度を調整することにより様々な生理作用に関与している。われわれは最近、PDE1を阻害する作用を持つDifferentiation-inducing factor (DIF)やsildenafilといった薬剤が悪性黒色腫細胞の増殖・運動能を抑制することを発見した。そこで、PDE1阻害剤がPDE1を発現する悪性黒色腫等の治療に応用可能か、in vivoを中心として検討を行うのが今回の目的である。
今年度は、当科で樹立・継代している悪性黒色腫細胞株MAAを使用し、担癌モデルマウスを作製した。しかし、骨転移、肺転移はみられなかったため、高転移悪性黒色腫細胞株A375SMを入手した。A375SMは肺、骨にかなり高率に転移することが知られているが、PDEの発現については明らかではない。PDE1には、PDE1A、PDE1B、PDE1Cの3つのisoformが報告されているため、PDE活性測定とdigital PCRによるmRNA発現の確認を行った。その結果PDE1活性とPDE1C mRNAの発現を確認した。これは、MAAの、PDE1発現の特徴と一致していた。今後、A375SM cellを使用し、研究を進める予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当科で樹立・継代している悪性黒色腫細胞株MAAを使用し、担癌モデルマウスを作製したが、骨転移、肺転移はみられなかった。そこで、高転移悪性黒色腫細胞株A375SMを入手した。A375SMは肺、骨にかなり高率に転移することが知られているが、PDEの発現については明らかではなくその確認が必要であった。そのため、研究計画に変更が生じたがA375SMはPDE1を発現しており、今後当初の研究計画に沿って進めていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

今後は、A375SM cellを使用して悪性黒色腫の肺・骨転移モデルマウスを作製し、sildenafil等のPDE1阻害効果を持つ薬剤が転移抑制効果を持つかどうかを検討する。

Causes of Carryover

高転移悪性黒色腫細胞株A375SMにおけるPDEの発現について確認が必要であったため、当初予定していた学会発表は平成30年度は行わなかった。生じた次年度使用額は、転移モデルマウス作製のための動物購入費に当てる。